Reprogrammer des macrophages afin de réduire la production de cytokines impliquées dans le syndrome respiratoire aigu de patients atteints de Covid-19. Telle est l'approche développée par une équipe INSERM de l’Institut Gustave-Roussy à Villejuif pour lutter contre l'infection Covid-19. Deux médicaments prometteurs ont déjà été identifiés parmi 12 candidats.
Les données actuelles montrent que « l'orage cytokinique », c'est-à-dire la libération massive de cytokines pro-inflammatoires, serait à l'origine des lésions pulmonaires chez les patients Covid-19 développant une forme grave. Ces molécules sont principalement produites par les macrophages.
Douze candidats médicaments identifiés
« Ces cellules ont la capacité de passer d’un état anti-inflammatoire à un état pro-inflammatoire selon les situations et les maladies », explique Jean-Luc Perfettini qui dirige ces travaux (unité 1030 INSERM/Université Paris-Saclay/Institut Gustave-Roussy).
En ciblant la protéine NLRP3 qui joue un rôle dans ces changements d'activité, les chercheurs souhaitent reprogrammer les macrophages afin de les rendre moins pro-inflammatoires. Parmi les molécules déjà sur le marché, certaines ciblent cette protéine NLRP3 et d'autres ont potentiellement une affinité avec du fait de leur structure.
Au total, 12 candidats médicaments ont été sélectionnés par les chercheurs et sont actuellement testés in vitro sur des macrophages.
Repositionnement de molécules
Les chercheurs doivent ensuite déterminer le bon dosage thérapeutique et la bonne formulation, et si possible par nébulisation (sous la forme d’aérosols).
Les candidats médicaments seront ensuite testés sur un modèle de primates non humains par l'équipe de Roger Le Grand (unité 1184 INSERM/Université Paris-Saclay/CEA, Fontenay-aux-Roses).
Jean-Luc Perfettini espère également qu'un essai clinique pourra démarrer rapidement chez l'homme : « l’objectif est d’aller le plus vite possible compte tenu de l’urgence sanitaire. C’est pour cela que nous misons d’abord sur le repositionnement de médicaments, qui évite bien des étapes dans le développement. Dans un second temps, si le ciblage de NLRP3 s’avère efficace, nous développerons de nouvelles molécules plus spécifiques ». En plus des effets anti-inflammatoires, les chercheurs espèrent que ces médicaments auront également un effet sur la charge virale.
L'équipe de Jean-Luc Perfettini travaille depuis plusieurs années sur les macrophages et en particulier sur NLRP3 dans le cadre du traitement du cancer et d'infections, comme celles causées par le VIH-1.
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