Cardiopathie ischémique: une surproduction de NO améliore la survie de souris

Une augmentation de la production du monoxyde d'azote (NO) au niveau de l'endothélium vasculaire permet d'atténuer l'importance de l'insuffisance cardiaque chez la souris : en effet, les dysfonctions cardiaque et pulmonaire sont alors réduites et la survie des animaux est significativement améliorée. Telle est la conclusion d'une étude menée par David Lefer et ses collaborateurs (Shreveport, Louisiane), publiée cette semaine dans les « Proceedings » de l'Académie des sciences américaine.

Plusieurs études ont déjà montré que la production de NO était fortement diminuée chez des malades souffrant d'insuffisance cardiaque. De plus, il a été observé que le sérum de ces patients est capable d'entraîner des dysfonctions des cellules endothéliales en diminuant l'activité de la NO synthase endothéliale (eNOS). Ces données suggèrent qu'une élévation de la synthèse de NO au niveau endothélial pourrait conduire à un effet cardioprotecteur.

Le gène humain de l'eNOS chez des souris

Lefer et coll. ont décidé de tester cette hypothèse en utilisant des souris transgéniques surexprimant le gène humain codant pour l'eNOS. Chez ces animaux, le niveau de production de NO dans l'aorte et le système vasculaire coronarien est augmenté d'un facteur 10 à 12.
Un infarctus du myocarde a été provoqué chez les souris transgéniques, ainsi que chez des souris contrôles, en ligaturant leur artère coronarienne antérieure gauche descendante.
Les animaux ont ensuite été observés pendant un mois. Leur fonction cardiaque a été évaluée in vivo par échocardiographie et grâce à un cathéter miniaturisé de mesure des pressions intraventriculaires.
La sévérité du stade aigu de l'infarctus du myocarde, avant l'apparition de l'insuffisance cardiaque, est identique chez les animaux transgéniques et chez les contrôles. Cependant, les souris surexprimant l'eNOS montrent une survie à un mois augmentée d'environ 43 % par rapport aux témoins non transgéniques. De plus, bien que, à l'étude hémodynamique, le raccourcissement segmentaire soit abaissé dans les deux groupes de souris, ce phénomène est nettement moins marqué dans le groupe des souris transgéniques. Enfin, alors que chez les souris non transgéniques, un oedème pulmonaire est évident, il ne peut être détecté chez les animaux surexprimant l'eNOS.
Ces résultats montrent clairement l'effet bénéfique d'une surproduction de NO, via la suractivation de l'eNOS, lors d'une insuffisance cardiaque d'origine ischémique.
L'augmentation de la survie des animaux transgéniques est très certainement reliée à l'amélioration de leurs fonctions cardiaques et/ou à l'abrogation de l'oedème pulmonaire par le NO. Mais, le mécanisme précis selon lequel le NO va agir sur l'organisme pour conduire à l'amélioration des fonctions cardiaque et pulmonaire reste inconnu. Les travaux complémentaires devront être réalisés pour éclaircir ce point et mieux appréhender la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque. Il est cependant fort probable que ce phénomène résulte d'une diminution de la résistance vasculaire induite par la surproduction de NO.
L'étude de Lefer et coll. pourrait conduire au développement de thérapies permettant d'augmenter l'activité vasculaire de l'eNOS afin d'améliorer la survie des malades souffrant d'insuffisance cardiaque.

S. P. Jones et coll., « Proc Natl Acad Sci U S A », édition en ligne avancée, à paraître prochainement sur www.pnas.org.