Dyslipidémies, au-delà du LDL-choléstérol

Lipoprotéine a, triglycérides, etc. Bien que le LDL-cholestérol (LDL-c) reste la cible essentielle des hypolipémiants, d’autres composés pathogènes suscitent un regain d’intérêt et pourraient bénéficier de nouveaux traitements.

Haro sur la lipoprotéine a

Soixante ans après sa découverte, le caractère pathogène de la lipoprotéine a (Lp (a)) se précise. Si elle est basse dans la très grande majorité de la population, pour la petite portion chez qui elle est élevée, elle confère un surrisque d’évènements cardiovasculaires (CV) majeurs (critères MACE) pouvant atteindre 114 % pour les taux les plus élevés. « En fait, on retrouve un bon nombre de Lp (a) élevées en la recherchant systématiquement devant un infarctus du myocarde chez un sujet jeune ou sans facteurs de risque », remarque le Pr Denis Angoulvant (Tours).

Le taux de Lp (a) ne répond ni aux modifications de l’alimentation, ni aux hypolipémiants classiques, mais deux médicaments qui la ciblent sont en développement : un oligo­nucléotide antisens, le pelacarsen, et un petit ARN interférent (ou pARNi), l’olpasiran. Tous deux se sont montrés très efficaces, pouvant réduire la Lp (a) jusqu’à 80 %. Les études de phase 3 portant sur les MACE sont en cours.

Triglycérides, en quête de traitements plus efficaces

Le risque lié aux triglycérides (TG) est connu depuis longtemps, mais aucun traitement n’a jusqu’ici vraiment fait ses preuves. D'où la quête de nouveaux traitements. 

L’évinacumab est un anticorps mono­clonal inhibant l’ANGPTL3 (Angiopoietine-like 3) qui joue un rôle clé dans la régulation du métabolisme des lipides et des lipoprotéines. Il est approuvé en France dans l’hyper­cholestérolémie homozygote familiale. Non seulement il permet de réduire de moitié le LDL mais il a montré qu’il pouvait, chez des patients avec hypertriglycéridémie sévère (> 5 g/l), réduire les TG d’environ 70 %. L’ARO-ANG3 est quant à lui un petit ARN interférent inhibant spécifiquement l’ANGPTL3 au niveau hépatique ; il diminue les TG de 31 à 66 %. Toutefois, ces molécules doivent confirmer par des essais qu’au-delà de la baisse des TG, elles réduisent bien les évènements cliniques.

L’icosapent éthyl (EPA) a, pour sa part, montré qu’il réduit les complications CV chez les patients avec hypertriglycéridémie et figure depuis 2021 dans les recommandations européennes lorsque les TG restent au-dessus de 1,35 g/l malgré les statines chez les patients à haut risque. On continue toutefois à s’interroger car c’est le seul EPA qui est efficace, à haute dose et ultrapur.

LDL-c, une recherche toujours active

Les choses bougent aussi en ce qui concerne le LDL-c. Après les inhibiteurs de la PCSK9, qui ont fait leurs preuves sur la réduction des évènements CV avec une bonne tolérance, de nouvelles molécules arrivent déjà en phase 3, comme l’acide bempédoïque. Cet inhibiteur de l’adénosine triphosphate-citrate lyase (ACL) diminue la synthèse du cholestérol et abaisse le taux de LDL-c via son impact sur les récepteurs au LDL. En association aux statines, il permet une baisse supplémentaire du LDL-c de 15 à 20 %. « On attend, lors du congrès américain de cardiologie, la publication de l’étude de phase 3 Clear Outcomes évaluant la capacité de l’acide bempédoïque à réduire le risque d’événements CV en prévention secondaire ou chez les patients à haut risque avec intolérance documentée aux statines et LDL-c ≥ 1 g/l. Mais on sait déjà que les résultats sont positifs ! », confirme le cardiologue.

D’autres molécules en développement visent à réduire le LDL-c en agissant sur d’autres voies que celles des récepteurs LDL : anticorps monoclonaux, nucléotides antisens, vaccins, petits ARN interférents (pARNi). L’inclisiran est le premier pARNi thérapeutique dirigé contre la PCSK9 et permet de réduire de 50 % la PCSK9 et le LDL, avec une injection unique, répétée à trois mois puis tous les six mois. Son impact sur la morbimortalité CV fait actuellement l’objet d’essais cliniques de phase 3 mais des signaux montrent une tendance à la baisse des évènements.

Non seulement ces hypolipémiants pourraient apporter une efficacité supplémentaire mais ils permettraient aussi d’« alléger » le traitement. Avec, par exemple, des iPSK9 tous les mois ou tous les deux mois, le pelacarsen toutes les semaines ou tous les mois, l’inclisiran et l’olpasiran deux fois par an…