La protéine COX-2 est impliquée dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson

Une surproduction de la protéine COX-2 par les neurones dopaminergiques semble être impliquée dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson : c'est ce que vient de découvrir une équipe américaine de l'université de Columbia (New York), en collaboration avec un chercheur français de l'INSERM (U289, hôpital de la Salpêtrière), Stéphane Hunot. Ce travail pourrait conduire à l'utilisation d'un inhibiteur de COX-2 dans le traitement des patients atteints de la maladie de Parkinson.
A l'exception de rares cas, dans lesquels une origine génétique de la maladie a pu être mise en évidence, la pathogenèse de la maladie de Parkinson n'est pas comprise.
Des études épidémiologiques suggèrent cependant que des phénomènes inflammatoires augmentent le risque de développer une maladie neurodégénérative. En outre, une surproduction de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2) et une élévation concomitante du niveau de prostaglandine E2 (PGE2) sont associées à des inflammations et impliquées dans une cascade d'événements délétères conduisant à une dégénérescence de certains neurones.
Ces données ont conduit Teismann et coll. à rechercher si la maladie de Parkinson était associée à une élévation de l'expression de COX-2.
Dans ce dessein, ils ont utilisé un modèle animal de la maladie : des souris traitées par une neurotoxine, le MPTP, qui conduit à une destruction des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta similaire à celle observée chez les individus atteints par la maladie de Parkinson.
Les chercheurs ont pu mettre en évidence que le niveau de transcription du gène codant pour COX-2, la concentration cellulaire de la protéine COX-2 elle-même et celle de PGE2 étaient augmentés dans le mésencéphale ventral des animaux traités par le MPTP. C'est la protéine kinase JNK qui semble être responsable de l'activation de la transcription du gène codant pour COX-2.

Dans les neurones dopaminergiques

Des expériences d'immunohistochimie ont ensuite permis à Teismann et coll. de conclure que l'induction de COX-2 par la MPTP avait spécifiquement lieu dans les neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta. L'analyse de biopsies du mésencéphale ventral de patients atteints par la maladie de Parkinson a conduit à des observations similaires à celles réalisées dans le modèle animal.
En traitant par le MPTP des souris dépourvues du gène codant par COX-2, les chercheurs ont remarqué une diminution de l'effet neurodégénératif de la drogue. De même, l'administration d'un inhibiteur de l'activité catalytique de COX-2, le rofecoxib, permet de voir le nombre de neurones détruits par le MPTP passer de 59 à 22 %. Il a été vérifié que ni l'absence ni l'inhibition de COX-2 ne perturbaient le métabolisme du MPTP. Par conséquent, ces résultats suggèrent que l'activité de COX-2 participent au phénomène de neurodégénérescence induit par le MPTP.
C'est par le biais de son activité oxydante que COX-2 exercerait un effet toxique sur les neurones. En effet, dans les cellules neurales de la substance noire pars compacta des souris traitées au MPTP, la quantité de 5-cystéinyldopamine, une molécule engendrée par l'oxydation de la dopamine par COX-2, est multipliée par deux par rapport à celle observée dans les neurones des souris contrôles. De plus, une inhibition de COX-2 permet de diminuer le niveau de 5-cystéinyldopamine chez les animaux traités au MPTP.
En revanche, il est apparu que la protéine COX-2 ne jouerait qu'un rôle négligeable dans l'activation microgliale associée à l'inflammation. Ni l'invalidation du gène codant pour cette protéine ni l'inhibition de son activité ne conduisent à une diminution des phénomènes inflammatoires. Ce résultat peut être expliqué par le fait que 65 % des PGE2 pro-inflammatoires sont produites par COX-1.

Inhibition de la COX-2

L'ensemble de ces résultats montrent donc de manière très convaincante que la surproduction de COX-2 dans le modèle murin et chez les sujets atteints par la maladie de Parkinson est impliquée dans la mort des neurones dopaminergiques de la substance noir pars compacta. Pour les auteurs de cette étude, une utilisation d'inhibiteurs de COX-2 pourrait être envisagée en clinique. Elle permettrait certainement de voir ralentir la progression de la neurodégénérescence touchant les patients souffrant de la maladie de Parkinson.

P. Teismann et coll., « Proc Natl Acad Sci U S A », édition en ligne avancée, à paraître prochainement sur www.pnas.org