Les inhibiteurs du protéasome, classe montante dans le myélome multiple

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Publié le 29/04/2016

Indiqué dans le myélome multiple récidivant ou résistant au traitement, l'ixazomib fait partie de la classe montante des inhibiteurs du protéasome en prise orale. Des données antérieures laissaient penser qu'il présentait une bonne synergie avec le lenalidomid (un activateur des lymphocytes T et des cellules NK) et la dexaméthasone.

Ces données étaient suffisamment prometteuses pour justifier la mise en place d'une étude de phase 3 financée par la firme Millenium Pharmaceuticals qui développe l'ixazomib. Cet essai randomisé a été mené dans 147 centres dont les services d'hématologie du CHU de Nantes et de l'hôpital Saint-Antoine (AP-HP) et l'institut Paoli-Calmettes de Marseille. Les résultats viennent d'être publiés dans le « New England Journal of Medicine », avec pour premier auteur le Dr Philippe Moreau, du CHU de Nantes.

Les médecins ont recruté 722 patients souffrant de myélome multiple récidivant ou résistants au traitement (64 % stade I, 24 % stade II et 12 % stade III). La moitié d'entre eux ont reçu une association d'ixazomib, de lenalidomide et de dexaméthasone, tandis que le second groupe recevait une association de dexaméthasone, de lenalidomide et d'un placebo.

Un bénéfice, même chez les patients à haut risque

La survie sans progression médiane dans le groupe ixazomib est de 20,6 mois contre 14,7 mois dans le groupe placebo, soit une différence statistiquement significative. Cette amélioration est observée dans tous les groupes de patients, y compris les patients de plus de 75 sans et ceux porteurs de mutations cytogénétiques dites « à haut risque » dont le pronostic est très mauvais.

Le taux de réponse au traitement est de 78 % dans le groupe ixazomib et de 72 % dans le groupe placebo, avec un taux de réponse complète de 12 % dans le groupe ixazomib contre 7 % dans le groupe placebo. Les patients sous ixazomib mettaient en outre moins de temps à répondre au traitement avec une durée de réponse allongée de 5 mois.

Les patients de l'étude ont été suivis pendant 23 mois en moyenne, et la survie globale médiane ne peut encore être déterminée dans aucun des deux groupes au sein desquels seulement 4 et 6 % des patients sont décédés au cours du suivi. Par ailleurs, les auteurs notent des taux d'effets indésirables sévères identiques dans les deux groupes : entre 47 et 49 %. Les thrombocytopénies sont plus fréquentes dans le groupe sous ixazomib (12 % contre 7 %), de même que le rash cutané (36 % contre 23 %).

Examen en cours par l'EMA

Sur la base des résultats de TOURMALINE-MM1 présentés lors du congrès de la société américaine d'hématologie (ASH) qui s'est tenu en décembre dernier à Orlando, l'ixazomib, commercialisé sous le nom de Ninlaro, a d'ores et déjà reçu une autorisation de mise sur le marché délivrée par la FDA américaine. La molécule est en outre sous examen par l’Agence européenne des médicaments (EMA).

L'ixazomib est le troisième inhibiteur du protéasome développé dans l'indication du myélome multiple est le premier en prise orale. Le bortézomib (Velcade, Janssen Cilag), injectable, présente des propriétés pharmacologiques différentes et dispose déjà d'une AMM en France dans l'indication du myélome multiple. Le carfilzomib (Kyprolis, Amgen), a pour sa part bénéficié d'une AMM européenne en novembre 2015.