L'activité pro-apoptotique du suppresseur de tumeur p53 serait médiée par sa capacité à réguler la transcription d'une phosphatase, la protéine PAC1 (Phosphatase Activated Cells 1). Cette protéine, également connue sous le nom de DUSP2 (Dual Specificity Phosphatase), est responsable de la déphosphorylation et de l'inactivation des MAP kinases, enzymes essentielles dans les voies de la signalisation cellulaire notamment impliquée dans la survie cellulaire.
Le suppresseur de tumeur p53 agit en régulant la transcription de plus de 60 gènes codant pour des activité diverses. Le gène codant pour la protéine PAC1 fait partie de cette liste de gènes.
En s'intéressant à la régulation de PAC1 par p53, Yin et coll. (Columbia University, New York) ont cherché à disséquer le lien moléculaire entre la protéine p53 et la voie des MAP kinases.
Ils ont tout d'abord utilisé une lignée de cellules (EB-1) dans laquelle l'expression de p53 est inductible. Dans ce modèle, ils ont montré que l'expression de PAC1 n'est induite que lorsque les cellules expriment p53 et que l'apoptose est provoquée par une carence du milieu en sérum ou par un stress oxydatif. Ces deux conditions pro-apoptotiques provoquent l'activation de p53. Ce résultat suggère donc que la transcription de PAC1 est régulée par p53 sous sa forme activée.
En utilisant des fibroblastes embryonnaires de souris (MEF) normaux ou p53-/-, les chercheurs ont de nouveau pu observer que la présence de p53 et un stress oxydatif pro-apoptotique était nécessaire à l'expression de PAC1. En revanche, l'irradiation des MEF à l'aide de rayons gamma ne conduit pas à l'activation de l'expression de PAC1 par p53. Seuls certains types de stress permettraient donc l'activation de PAC1.
Grâce à la technologie des ARN interférents, Yin et coll. ont ensuite pu observer qu'une réduction de la synthèse de PAC1 conduisait à une inhibition de l'apoptose médiée par p53. Inversement, si le niveau d'expression de PAC1 est augmenté artificiellement, l'apoptose des cellules est plus fréquente. L'expression de la protéine PAC1 serait donc nécessaire au processus d'apoptose.
La protéine p53, sous sa forme activée et dans certaines conditions stressantes, est, par conséquent, capable d'activer la transcription de PAC1. La protéine PAC1 participerait alors à la mise en place de l'apoptose, via son action sur les MAP kinases.
Yin et coll. ont, de plus, réussi à identifier la région du promoteur de PAC1 avec laquelle p53 interagit de manière à activer son expression. Il s'agit d'un court palindrome de 12 paires de bases qui diffère du site habituel de fixation de p53 à l'ADN. La découverte de ce nouveau site de fixation de p53 à l'ADN pourrait permettre de comprendre comment le suppresseur de tumeur régule l'expression de certains de ces gènes cibles.
Y. Yin et coll., « Nature » du 3 avril 2003, pp. 527-531.
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