LE TRAITEMENT HORMONAL DE LA MÉNOPAUSE

Le traitement hormonal de la ménopause (THM) est contesté car au-delà du respect d’un phénomène naturel, les risques ont été largement médiatisés à l’opposé des bénéfices qui sont rarement mis en balance, laissant le principe de précaution l’emporter sur la décision médicale rationnelle. De ce fait, les prescriptions ont chuté, passant de 23,2 millions de boîtes vendues en 2002 à 3,84 millions en 2018 (données de l’industrie pharmaceutique).

Dans cette mise au point, après un rappel concernant les publications de la Women Health Initiative (WHI), puis le rapport de réévaluation de la HAS de 2014, nous verrons qu’il existe de nombreux THM et que l’on peut prescrire des molécules différentes, à des posologies différentes, des schémas différents. Nous conclurons sur le fait que seule une balance bénéfices-risques personnalisée et actualisée doit guider la prescription.

RAPPELS

A. L’essai randomisé contrôlé Women Health Initiative (Rossouw, 2002) a été initialement publié en 2002, puis réactualisé en 2013 et encore plus récemment, en 2017 (Manson JE). Cet essai, qui avait été débuté dans le courant des années 1990, comportait deux études randomisées : une 1re étude comparant l’association œstrogènes conjugués équins (ECE) et acétate de médroxyprogestérone (MPA) (n = 8506) et le placebo (n = 8101) ; et une 2e étude concernant les femmes hystérectomisées comparant les ECE seuls (n = 5310) vs placebo (n = 5429). Rappelons que ces deux essais avaient été stoppés prématurément après 5,4 ans pour le 1er et 6,8 ans pour le 2e (initialement prévu pour 7 ans) car les risques (cardio-vasculaires et de cancer du sein pour le 1er, et d’AVC pour le 2e) l’emportaient sur les bénéfices (réduction du nombre de fractures et du risque de cancer du côlon). C’est avant tout l’augmentation de l’incidence des cancers du sein qui a été très largement médiatisée, comme plus récemment dans l’étude de Béral V publiée dans le Lancet en 2019.

En 2013, les nouvelles publications de la WHI intègrent la phase post-interventionnelle avec 13 ans de suivi. 27 347 femmes âgées de 50 à 79 ans dans 40 centres aux USA ont été incluses. Les résultats ont peu changé depuis 2002, et l’article ainsi que l’éditorial associé ne comportent aucune autocritique, ni leçon. Ainsi, l’association ECE + MPA augmente significativement le risque de cancer du sein avec un HR à 1,28 (IC 95 % ; 1,11-1,48) alors qu’à l’inverse, le traitement par les ECE seuls diminue significativement ce risque (HR = 0,79 (0,65-0,97)).

En 2017, le suivi à 18 ans a été publié avec des analyses par tranche d’âge. Le résultat essentiel concerne une diminution significative de la mortalité à l’issue de la période de l’essai chez les femmes qui avaient reçu le THM entre l’âge de 50 et 60 ans (notion de fenêtre d’intervention). Ce bénéfice en termes de mortalité restait présent 18 ans après le début de l’étude, même s’il n’était plus statistiquement significatif par rapport aux femmes qui avaient reçu le placebo. Cela est avant tout lié à l’effet de prévention des œstrogènes sur la progression de l’athérosclérose lorsque celui-ci est donné en début de ménopause sur des artères « saines ». Au contraire, lorsqu’il est donné tardivement (comme cela était le cas pour la majorité des femmes dans l’essai WHI), cet effet de prévention non seulement disparaît, comme cela a été montré dans l’essai randomisé ELITE, mais il existe, du fait de l’action pro-inflammatoire des œstrogènes, un risque de déstabilisation de plaques d’athérome potentiellement présentes avec une augmentation du risque d’infarctus du myocarde.

B. Le rapport de réévaluation de la HAS

La commission de la transparence de la HAS a réévalué en 2014 le service médical rendu des THM. Parmi les conclusions importantes à retenir :

→ Le traitement hormonal de ménopause est indiqué en cas de symptômes de déficit en œstrogènes chez la femme ménopausée dont les dernières règles datent d’au moins 6 mois, et prévention de l'ostéoporose postménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

→ Nécessité, à l'instauration du traitement, de donner toute information utile permettant une prescription adaptée et éclairée. Les risques inhérents au traitement doivent être communiqués, de même que les résultats des études récentes qui suggèrent que le risque pourrait varier selon les produits.

→ Dans le traitement des troubles climatériques, le rapport bénéfices/risques du THM est favorable lorsque les troubles du climatère perçus par la patiente sont suffisamment gênants pour altérer sa qualité de vie. Le traitement peut être instauré, si la femme le souhaite, à la dose minimale efficace, pour une durée la plus courte possible.

→ Le traitement doit être réévalué régulièrement, au moins une fois par an, en prenant en considération l'évolution du rapport bénéfices/risques. Cette réévaluation pourra s'accompagner d'une suspension temporaire du traitement afin de contrôler la persistance du syndrome climatérique et sa sévérité.

→ Le THM est contre-indiqué en cas de cancer du sein connu ou suspecté, ou d’autres tumeurs œstrogéno-dépendantes connues ou suspectées (par ex. cancer de l’endomètre).

→ L’utilisation d’un THM chez des patientes présentant des antécédents d’accident thrombo-embolique veineux ou un état thrombotique connu nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques. Le THM est contre-indiqué en cas d’accident thrombo-embolique veineux en évolution, ou d’antécédents thrombo-emboliques veineux récidivants.

→ Le THM est également contre-indiqué dans les situations suivantes : hémorragie génitale sans diagnostic établi, accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution, affection hépatique aiguë ou chronique, ou antécédents d’affection hépatique jusqu’à normalisation des tests hépatiques, hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients.

LES THM EN 2020

Ces traitements sont nombreux et leur administration doit être adaptée pour optimiser la balance bénéfices/risques.

En France, les molécules disponibles et utilisées depuis de nombreuses années diffèrent des traitements utilisés à l’étranger et notamment en Amérique du Nord.

→ La prescription d’œstrogènes est essentiellement fondée sur le 17ß-estradiol qui peut être donné par :

• voie orale à la dose 1 à 2 mg/j (ou sous forme de valérate d’estradiol)

• voie cutanée :

♦ sous forme de patchs transdermiques hebdomadaires ou plus habituellement bi-hebdomadaires (doses de 25 µg à 100 µg/j).

♦ sous forme de gels percutanés à application journalière (doses de 0,5 à 1,5 g/j).

→ Chez une femme non hystérectomisée, la progestérone ou un progestatif doivent être prescrits pour éviter le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre. 
On privilégie :

• la progestérone (sous sa forme micronisée) à la dose de 100 à 200 mg/j selon le type de schéma.

• la rétro-progestérone (ou dydrogestérone) à la dose de 10 mg à 20 mg/j selon le type de schéma.

→ D’autres molécules progestatives (acétate de chlormadinone, acétate de nomégestrol, médrogestone, acétate de cyprotérone) sont disponibles en cas de mauvaise tolérance de la progestérone. Plusieurs études suggèrent que leur balance bénéfices/risques concernant les événements thrombo-emboliques veineux ou le cancer du sein serait inférieure à celle de la progestérone et de la dydrogestérone. Rappelons également que l’acétate de cyprotérone a fait l’objet d’une alerte pour le risque de méningiome. L’acétate de médroxyprogestérone, la molécule progestative de l’association ayant fait l’objet de l’étude WHI, associée aux œstrogènes, engendre un risque plus élevé de cancer du sein et de coronaropathie et ne doit, de ce fait, plus être utilisée.

→ La tibolone est une molécule qui, selon les tissus, a une activité de type œstrogénique, progestative ou androgénique. Elle peut de ce fait être utilisée seule avec un intérêt supplémentaire par rapport à un THM « classique » sur la libido. Ses risques seraient également plus élevés, notamment le risque thrombo-embolique veineux et celui de cancer du sein et de l’endomètre.

Quels traitements ?

Le choix des molécules et de la voie d’administration doivent donc s’attacher à minimiser les risques et offrir la balance bénéfices/risques la plus favorable au plan individuel. Certains principes méritent d’être soulignés :

→ L’administration cutanée des œstrogènes à dose normale ou faible permet d’éviter le premier passage hépatique et réduit les risques thrombo-emboliques veineux (TEV) et d’accident vasculaire cérébral.

→ Le risque TEV apparaît également influencé par le type de progestatifs avec un risque qui semble neutre pour la progestérone micronisée, la dydrogestérone, l’acétate de chlormadinone et la médrogestone.

→ L’étude interventionnelle WHI montre un risque plus faible de cancer du sein avec les œstrogènes conjugués équins administrés seuls qu’avec le placebo. Ce résultat n’est pas rapporté avec le 17ß-estradiol. Les études françaises et européennes (E3N-EPIC) et l’étude cas-témoin de Cordina-Duverger ne rapportent pas de sur-risque de cancer du sein avec la progestérone micronisée ou la dydrogesterone pour des durées de traitement de l’ordre de 5 à 7 ans. À l’inverse, ce sur-risque est retrouvé pour ces durées de traitement avec les associations utilisant un progestatif de synthèse.

→ Pour le cancer de l’endomètre, des données limitées suggèrent que le risque serait conditionné par le type de progestatif tout comme par le schéma thérapeutique. La progestérone micronisée serait associée à une protection endométriale moindre que la dydrogésterone ou les autres progestatifs de synthèse (E3N et EPIC). Pour la protection endométriale, la progestérone ou les progestatifs doivent être utilisés au moins 12 jours par mois.

LES SCHÉMAS DE THM

Ils permettent de distinguer (voir tableau 1) :

→ Les schémas séquentiels qui associent l’administration d’œstrogènes 25 à 30-31 jours par mois à un progestatif pendant 12 à 14 jours par mois. Ce schéma séquentiel induit habituellement des hémorragies de privation (« fausses règles »).

→ Les schémas combinés associent la progestérone ou les progestatifs aux œstrogènes pendant tout le traitement. Ce schéma est dit « sans règles » car la progestérone ou les progestatifs empêchent la croissance de l’endomètre. Ce type de schéma doit notamment être privilégié en cas de survenue de bouffées vasomotrices lors de la période d’arrêt, de symptômes liés aux variations hormonales (migraines) ou de difficultés d’observance d’un schéma séquentiel.

Certains risques carcinologiques pourraient être dépendants du type de schéma thérapeutique séquentiel ou combiné :

→ Globalement, certaines études de cohortes montrent un risque de cancer du sein plus élevé avec les schémas combinés qu’avec les schémas séquentiels (surtout si la molécule utilisée est un progestatif de synthèse).

→ À l’inverse, le risque endométrial est plus faible avec les schémas combinés que séquentiels.

→ Pour le risque carcinologique ovarien, les études sont discordantes et ne permettent pas de conclure.

→ Les risques de cancer du côlon seraient abaissés avec les traitements combinés.

LES INDICATIONS

Quand débuter le traitement ?

Le THM se justifie lorsque la ménopause est installée, c’est-à-dire 12 mois après les dernières règles finales.

Les indications sont avant tout la prise en charge du syndrome climatérique comme les bouffées vaso-motrices (BVM), les crises de sueur nocturnes, les douleurs articulaires, le syndrome génito-urinaire de la ménopause (SGUM) qui associe des signes d’atrophie vulvo-vaginale, des difficultés sexuelles liées à la sécheresse et aux douleurs lors de la pénétration et aux symptômes urinaires comme la pollakiurie nocturne et diurne, les besoins impérieux ou urgenturies et les infections urinaires à répétition.

Ces symptômes peuvent survenir en péri-ménopause, ce qui peut conduire dans certaines situations à proposer un THM à titre symptomatique. Néanmoins, dans cette période où le développement folliculaire est imprévisible, il existe un risque d’induire une hyper-œstrogénie très souvent mal tolérée cliniquement (mastodynies, méno-métrorragies, prise de poids…). L’administration de progestérone micronisée seule à la dose de 300 mg/j a été proposée pour la prise en charge des BVM de la péri-ménopause.

La prévention du risque d’ostéoporose représente également une des indications du THM en début de ménopause, ce qui sous-tend d’identifier les femmes les plus à risque de développer cette pathologie. Cela implique de préciser les facteurs cliniques de risque de fracture qui sont bien codifiés, et de réaliser un examen d’ostéodensitométrie qui représente la pierre angulaire de cette évaluation. Dans cette indication, l’objectif du THM est avant tout de bloquer la perte osseuse et les anomalies de la micro-architecture osseuse qui font le lit du risque ultérieur de fracture et qui surviennent chez les femmes les plus prédisposées en début de ménopause.

Les autres bénéfices moins connus du THM sont :

→ Un retard de l’apparition du diabète de type II.

→ Une diminution du risque des cancers digestifs (cancer de l’œsophage, de l’estomac, du foie, du pancréas et du colon-rectum).

→ Une amélioration du sommeil et une diminution du risque de la dépression péri et post-ménopausique.

CONCLUSION

Compte tenu des débats sur la balance bénéfices-risques du THM et des publications parues depuis celle de la WHI en 2002, les sociétés savantes internationales se sont réunies à Paris en novembre 2012 et ont écrit un texte représentant le consensus international sur le sujet.

Les points importants sont les suivants (de Villiers T.J. 2013) :

→ Le THM est le traitement le plus efficace pour les bouffées de chaleur post-ménopausiques, quel que soit l’âge. Les bénéfices l’emportent nettement sur les risques pour les femmes de moins de 60 ans ou dans les dix ans suivant la ménopause.

→ Le THM est efficace et peut être indiqué dans la prévention des fractures ostéoporotiques chez les femmes à risque avant 60 ans ou dans les dix ans suivant la ménopause.

→ Les risques thrombo-emboliques et d’AVC augmentent avec les œstrogènes par voie orale mais restent faibles avant 60 ans. Des études d’observation soulignent un moindre risque avec la voie transdermique.

→ Le risque de cancer du sein chez les femmes de plus de 50 ans est un problème complexe. Le risque est pour partie dépendant de l’addition d’un progestatif aux œstrogènes et de son type, tout comme de la durée du traitement. Le risque attribuable au THM est faible et diminue à l’arrêt du traitement.

→ L’état actuel des connaissances ne permet pas de prescrire un THM aux femmes qui ont eu un cancer du sein.

→ Pour les femmes ayant une insuffisance ovarienne prématurée (IOP), un traitement systémique est recommandé au moins jusqu’à l’âge moyen habituel de la ménopause naturelle. On parle alors de THS (traitement hormonal substitutif).

En conclusion, il est temps de réhabiliter le THM pour les femmes ménopausées, ce qui impose certes la connaissance des études épidémiologiques mais également d’avoir la faculté d’adapter les résultats de ces études à chaque cas individuel. Le tableau 2 doit être une aide à l’établissement de la balance bénéfices/risques individualisée et adaptée à chaque personne.