Cas rares de myocardites mortelles sous immunothérapie

L'association de deux molécules d'immunothérapie dans le traitement des cancers peut entraîner de rares cas de myocardites dues à une réaction des cellules T, rapporte une étude américaine publiée dans le « New England Journal of Medicine ».

L'équipe de la faculté de médecine Vanderbilt (VUMC) à Nashville décrit deux cas survenus chez une femme de 65 ans et un homme de 63 ans traités tous deux pour un mélanome métastatique par l'association d'ipilimumab, un anti-CTL4, et du nivolumab, un anti-PD1. Selon les auteurs, ce type d'événements graves est rare dans la littérature, moins de 1 % des patients traités par l'association.

La première patiente a été hospitalisée à 12 jours du début du traitement pour douleurs thoraciques atypiques, dyspnée et asthénie ; le second patient à 15 jours après la première dose pour asthénie et myalgies. Les deux patients présentaient tous deux des signes de myocardite et de myosite avec rhabdomyolyse : taux de CPK, CPK-MB et troponine I élevés, allongement de l'espace PR à l'ECG sans signe d'ischémie.

Selon Javid Moslehi, cardio-oncologue au VUMC et auteur correspondant, les deux patients ont présenté les mêmes symptômes modérés lors de l'hospitalisation. « Les patients sont venus avec des symptômes peu spécifiques avec asthénie et douleurs musculaires. Ce qui nous a alertés cependant, ce sont les tests sanguins témoignant d'une atteinte cardiaque, extrêmement élevés, et l'ECG, anormal dans les deux cas », précise le spécialiste.

Une progression fulminante

Les auteurs écrivent ainsi : « les cliniciens doivent être vigilants vis-à-vis d'une myocardite médiée par l'immunité, en particulier en raison du début précoce, de la symptomatologie non spécifique et la progression fulminante ». Les médecins américains disent faire un ECG de base et un dosage hebdomadaire de troponine pendant les trois premières semaines de traitement.

L'atteinte cardiaque s'est aggravée malgré l'introduction rapide de glucocorticoïdes à haute dose dans les deux cas, un choc cardiaque externe pour l'une et la pose d'un pacemaker pour l'autre. La première patiente est décédée d'une tachycardie ventriculaire réfractaire avec défaillance multisystémique et le patient est décédé après le second infarctus du myocarde.

Les médecins du VUMC ont développé des collaborations avec des collègues de Harvard, de la faculté de médecine Johns Hopkins et avec Bristol-Myers Squibb, pour identifier les mécanismes de toxicité en cause.

Pour Justin Balko, oncologue à Vanderbilt, il était clair qu'il y avait une réaction immunitaire au niveau cardiaque à la biopsie cardiaque et à l'autopsie. Les anapathologistes du VUMC ont décrit un infiltrat important de cellules T et de macrophages. Et surtout, ils ont observé que des populations de cellules T infiltrant le myocarde étaient communes avec celles présentes dans le muscle et la tumeur.

« Une hypothèse est que fondamentalement l'organisme voit le coeur et le muscle comme étrangers, exactement comme il le fait pour la tumeur, explique Justin Balko. Cela nous donne un point de départ pour développer un modèle. » Douglas Johnson, l'un des auteurs, pense que « probablement la stratégie de traitement impliquera de hautes doses de corticostéroïdes et peut-être d'autres immunosuppresseurs intensifs. Le meilleur traitement n'est pas déterminé à ce stade ».