Des mutations MODY pas si rares

Les diabètes dits MODY sont les diabètes monogéniques les plus fréquents, mais se caractérisent par une grande hétérogénéité clinique et génétique. Les principaux gènes impliqués sont HNF1 α (30 à 60 % des cas) et la glucokinase (30 à 60 %). La méthode classique était fondée sur une analyse séquentielle des gènes les plus fréquemment mutés ou des gènes suggérés par le phénotype clinique. L'arrivée du séquençage haut débit de nouvelle génération (NGS) permet une analyse simultanée de plusieurs gènes.

L'équipe de Christine Bellanné-Chantelot (hôpital de La Pitié-Salpêtrière, Paris), a étudié l'apport du NGS sur le diagnostic moléculaire de cas de diabète MODY, en analysant un panel de 7 gènes, dont certains impliqués dans le diabète néonatal (KCNJ11, ABCC8). Un total de 1 347 cas index a été étudié (1 013 adultes et 334 cas où le diabète a été diagnostiqué avant l'âge de 18 ans). Tous les patients avaient des anticorps anti-GAD et anti-IA2 négatifs, avec la présence d'au moins 2 cas de diabète avant 40 ans dans la famille et l'absence d'atteinte rénale morphologique.

Avec le NGS, le pourcentage de mutations identifiées est passé de 12 % à 24 %. Les mutations étaient qualifiées de pathogènes dans 82 % des cas (défaut d'épissage, faux sens…). Pour 18 % des cas, les variants génétiques identifiés étaient de signification inconnue.

De manière surprenante, des mutations affectant les gènes ABCC8/KCNJ11 codant les sous-unités du canal potassique et impliquées dans le diabète néonatal ou un hyperinsulinisme néonatal étaient retrouvées (ABCC8 dans 7,5 % des cas de MODY détectés et KCNJ11 dans 4,5 % des cas). Une mutation du gène de l'insuline était retrouvée dans 3 % des cas.

De manière intéressante, 54 % des patients étaient originaires d'Afrique subsaharienne en cas de mutations de KCNJ11 (versus 2 % pour les autres types de mutations). Il ne s'agissait pas cependant d'une présentation clinique évoquant un diabète de l'Africain avec cétose.

L'HbA1c était plus élevée en cas de mutations de KCNJ11 (7,8 %) ou d'ABCC8 (8,2 %) versus une mutation du gène de la glucokinase pour le MODY 2 (6,7 %).

Une mutation du gène HNF1-β (impliquée dans le MODY 5) était détectée dans 10 % des cas, mais sans atteinte morphologique rénale. Il s'agissait alors de délétions importantes du gène.

La corrélation phénotype-génotype antérieurement établie est donc remise en question. Le dépistage des diabètes MODY demeure donc complexe et nécessite l'aide du séquençage haut débit de nouvelle génération pour être plus efficace.

D'après la communication de Christine Bellanné-Chantelot (hôpital de La Pitié-Salpêtrière, Paris) (CO-15)