Le premier agoniste GLP-1 hebdomadaire, prêt à l’emploi

On sait que les recherches sur les agonistes de GLP-1 ont pour objectif de prolonger le plus possible la durée de vie du GLP-1 natif qui est très rapidement dégradé. Le dulaglutide est la seconde molécule dont la durée de vie permet une administration hebdomadaire, cela à plusieurs mécanismes : fusion avec le fragment Fc de l’igG-4 qui ralentit son absorption et sa dégradation rénale ; substitution amino-acidique en position 8 de la portion analogue du GLP-1 qui lui confère une résistance à la dégradation par le DPP-4.
Mais la longue demi-vie n’est pas la seule qualité du dulaglutide : immunogénicité réduite (homologie forte avec le GLP-1 humain…) mais aussi une très bonne solubilité due à la liaison au fragment Fc d’IgG4 et la substitution amino-glucidique d’une glycine par un acide glutamique en position 22. Cela permet une formulation soluble dans un dispositif prêt à l’emploi sans nécessité de reconstituer.

Un développement clinique complet et concluant

Ces propriétés se sont traduites par des démonstrations d’efficacité et de tolérance à tous les stades du diabète de type 2 (programme Award chez plus de 5 000 patients) a déclaré le Pr Bruno Guerci (Nancy). Le dulaglutide a été étudié en monothérapie (versus metformine) en association avec la metformine (versus sitagliptine et liraglutide), en trithérapie (en association à la metformine et sulfamide versus insuline basale, en association avec la metformine et la pioglitazone versus exénatide) et, enfin, en association avec l’insuline prandiale avec ou sans metformine versus insuline glargine…
L’efficacité s’est traduite par une diminution moyenne de l’HBa1c, allant de 0,8 à 1,6 % - selon le protocole – cela, à 26 semaines et à un an. La réduction de la glycémie à jeun est quasi maximale, deux semaines après le début du traitement. La perte de poids est variable, en fonction du traitement associé mais elle peut atteindre 3 kg en moyenne (à noter que la prise de poids sous insuline est quasiment annulée par l’association du dulaglutide).

Le risque d’hypoglycémie est quasiment nul, sauf en cas d’association à un sulfamide ou à l’insuline. L’incidence des pancréatites aiguës (évaluée dans le plan de gestion des risques) a été faible (0,07 % versus 0,14 % sous placebo et 0,19 % avec les comparateurs), de même que l’apparition d’anticorps anti-médicaments (1,6 %).
Au plan cardiovasculaire, on n’a pas enregistré d’augmentation du risque clinique et, rarement, des troubles électriques (1,5 à 2,5 % de blocs auriculo-ventriculaires de premier degré). Comme pour tout nouvel antidiabétique, une étude à long terme chez les patients à haut risque (Rewind), devrait apporter des données définitives sur la tolérance cardio-vasculaire.

De fait, les effets indésirables sont dominés par des troubles digestifs (nausées, vomissements), dans 15 % des cas ; généralement d’intensité légère à modérée, ils sont principalement observés lors des deux premières semaines de traitement. Enfin, les réactions au site d’infection sont très rares (moins de 2 %).

Des indications bien précises

De ces études pivots résultent les trois indications de Trulicity 1,5 mg : en bithérapie, avec la metformine, en cas d’intolérance ou de contre-indication des sulfamides ; en trithérapie avec metformine et sulfamide ou insuline basale.

Cela, dans le cadre des protocoles d’escalade thérapeutique prévus dans les recommandations.

Emploi simplifié

L’un des atouts principaux de Trulicity est de se présenter sous forme d’un stylo auto-injecteur à usage unique et pré-rempli, n’imposant ni mélange ni sélection de dose. Comme le souligne le Pr Guerci, « il suffit au patient d’appuyer sur un bouton et l’injection est réalisée sans voir l’aiguille. La finesse de cette dernière et le faible volume injecté limitant les effets locaux ».

(1) Conférence de presse organisée par les laboratoires Lilly