Les agonistes du GLP-1 (arGLP1) actuellement disponibles pour traiter le diabète de type 2 (DT2) nécessitent une administration sous-cutanée (ou des exigences strictes de jeûne avant et après l’administration orale). Mais plusieurs molécules sont actuellement à l’essai.
Danuglipron : un concurrent des gliptines ?
Un nouvel agoniste oral du récepteur GLP-1, le danuglipron (Pfizer), a été testé sur 16 semaines (efficacité, innocuité et tolérance) sur plusieurs doses, dans un essai clinique randomisé de phase 2b, en double insu, contrôlé vs placebo, avec six groupes traitement sur 16 semaines et un suivi sur quatre semaines (1). Cette petite molécule a été administrée à des DT2 insuffisamment contrôlés par régime et exercice, avec ou sans metformine, aux doses de 2,5, 10, 40, 80 ou 120 mg, par voie orale deux fois par jour pris au cours d’un repas. Des paliers d’augmentation de dose hebdomadaire ont été prévus pour atteindre les doses de 40 mg ou plus.
Le critère principal de l’étude était l’HbA1c, suivi de la glycémie à jeun (GAJ) et du poids corporel à la semaine 16, ainsi que de la sécurité tout au long de l’étude, y compris au cours du suivi de quatre semaines.
Résultats, 411 participants (77 %) ont terminé l’étude. Pour toutes les doses de danuglipron, l’HbA1c et la GAJ ont été réduites de manière statistiquement significative à la semaine 16 par rapport au placebo, jusqu’à une baisse d’HbA1c moyenne de -1,16 % (IC90 [-1,47 ; -0,86] %).
Le poids corporel a été réduit significativement à semaine 16 : de 2,04 kg (IC90 [-3,01 ; -1,07]) dans les groupes 80 mg vs placebo, et de 4,17 kg (IC90 [-5,15 ; -3,18] kg) pour le groupe 120 mg vs placebo. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les nausées, diarrhées et vomissements.
Une alternative chez les sujets âgés
La voie injectable pour les arGLP1 peut constituer un obstacle pour certains sujets avec DT2. Tous n’ont pas besoin d’une baisse d’HbA1c très importante pour être à l’objectif, et il en va de même pour la perte de poids.
Le danulgipron pourrait constituer demain une alternative aux bithérapies, très utilisées dans cette indication : metformine + iDPP4, surtout chez les sujets âgés. Il faudra en connaître l’innocuité (sécurité cardiovasculaire, rénale surtout) et la tolérance digestive, puisque l’excellent profil des iDPP4 fait leur force.
Orforglipron : un concurrent des injectables
Autre agoniste oral non peptidique des récepteurs du peptide-1, l’orforglipron (Eli Lilly) est en cours de développement pour le DT2 et les obésités. Son efficacité et son innocuité ont été évaluées face à un placebo, mais aussi face au dulaglutide, un arGLP1 puissant, injectable hebdomadaire (2).
Des sujets avec DT2 (aux États-Unis ou en Europe), avec ou sans metformine, avec une HbA1c de 7,0 à 10,5 % et un IMC ≥ 23 kg/m2 ont été traités durant 26 semaines par orforglipron 3 mg, 12 mg, 24 mg, 36 mg, 45 mg, une fois par jour et ce, sans restriction de nourriture ou d’eau. Il y avait 226 (59 % d’hommes) patients, d’âge moyen 58,9 ans, HbA1c moyenne de 8,1 %, et l’IMC moyenne de 35,2 kg/m2.
Le critère de jugement en matière d’efficacité variation moyenne de l’HbA1c vs placebo à la 26e semaine.
À la semaine 26, la variation moyenne de l’HbA1c avec l’orforglipron atteignait -2,10 % (-1,67 % ajusté au placebo), contre -0,43 % avec le placebo et -1,10 % avec le dulaglutide. La perte de poids corporel moyenne à semaine 26 était de 10,1 kg (-7,9 kg ajustés placebo) avec l’orforglipron, vs-2,2 kg sous placebo et -3,9 kg pour le dulaglutide.
Les évènements indésirables étaient en majorité gastro-intestinaux (44,1 à 70,4 % avec l’orforglipron, 18,2 % avec le placebo et 34,0 % avec le dulaglutide), d’intensité légère à modérée, et trois hypoglycémies (< 54 mg/dL [< 3 mmol/L]) sous orforglipron, une sous dulaglutide ; aucune hypoglycémie sévère. Un décès est survenu dans le groupe placebo, et n’était pas lié au traitement à l’étude.
L’orforglipron pourrait constituer une alternative aux arGLP1 injectables et au sémaglutide oral, avec une administration moins compliquée pour atteindre les objectifs du traitement chez les personnes atteintes de diabète de type 2.
Dossiers à étoffer
Le commentaire fait pour le danuglipron, quant à son innocuité et ses effets cardiovasculaires qui restent à démontrer, peut être également appliqué à l’orforglipron, mais ici la puissance des effets sur l’HbA1c est très supérieure, ainsi que la perte de poids. Et il n’est pas nécessaire d’adopter une mode d’administration respectant un délai par rapport aux prises alimentaires, un obstacle existant pour le semaglutide oral.
Ce traitement oral peut demain constituer une alternative aux arGLP1 injectables et au semaglutide oral lui-même. Une fois encore il conviendra de connaître l’innocuité (sécurité CV, rénale surtout) et la réelle tolérance digestive de cette innovation indéniable.
Professeur Émérite, Université Grenoble-Alpes (1) Saxena AR, et al. Efficacy and Safety of Oral Small Molecule Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Danuglipron for Glycemic Control Among Patients With Type 2 Diabetes: ARandomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023 May 1;6(5):e2314493. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.14493 (2) Juan P Frias 1, et al. Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, dose-response, phase 2 study DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01302-8
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