Un second rôle en tête d'affiche ?

Nous ignorons encore tous les détails, en l'absence de publication, mais des données déjà assez riches de l'essai Carolina ont été communiquées le 10 juin 2019 lors du congrès ADA 2019 à San Francisco (1). Son objectif : comparer la linagliptine (Trajenta), un iDPP4 non disponible en France, au glimépiride, une sulfonylurée (SU).

Ses résultats étaient très attendus, d'abord parce qu'il s'agit de la première étude de sécurité cardiovasculaire (CV) comparant un iDPP4 à une molécule active (et non versus placebo), et de fait la première à évaluer le réel risque CV d'une SU… Les SU, une classe soupçonnée depuis des décennies d'accroître le risque CV des diabétiques de type 2 (DT2). De plus, cette étude est la plus longue ayant porté sur les iDPP4, avec un suivi médian supérieur à 6 ans.

Diabète et haut risque cardiovasculaire

Il s'agit d'un essai clinique multinational mené auprès de 6 033 patients DT2 à fort risque CV : 42 % avec maladie CV établie (prévention secondaire) et 37 % avec trois facteurs de risque (FRCV) ou plus. Le diabète est d'ancienneté moyenne de 6,3 ans, en majorité sous mono ou bithérapie orale (8/10 sous metformine), aucun sous insuline. La randomisation a été faite entre linagliptine 5 mg/j en une prise et glimépiride 1 à 4 mg/j en moyenne, un peu plus de 3 mg/j.

Des différences seulement sur les hypoglycémies et le poids

À contrôle glycémique (HbA1c) comparable, l'essai a atteint son principal critère d'évaluation, la non-infériorité de la linagliptine vs glimépiride : le critère de survenue d'évènements cardiovasculaires majeurs (MACE-3P) a été atteint chez 11,8 % (n = 356) sous linagliptine par rapport à 12,0 % (n = 362) sous glimépiride. Ces chiffres ont été de 13,2 % sous linagliptine vs 13,3 % sous glimépiride concernant le MACE-4P (incluant l'hospitalisation pour angor instable).

La linagliptine a un risque relatif d'hypoglycémie réduit de 77 % (10,6 % sous linagliptine vs 37,7 % pour le glimépiride), dans toutes ses formes y compris sévères et/ou nécessitant une hospitalisation. Enfin, on notait une réduction du poids de 1,5 kg par rapport au glimépiride.

De bons points pour la linagliptine…

Globalement, selon les auteurs, cette étude a démontré que la linagliptine est non inférieure au glimépiride sur le MACE 3 points, avec beaucoup moins d'hypoglycémies et une perte de poids modérée sous linagliptine. Le tout plaide, selon eux, pour l'initiation d'un iDPP4 plutôt que d'une SU. On peut partager cette conclusion, certes, d'autant que le métabolisme extrarénal de la linagliptine autorise son utilisation plus large chez les sujets âgés et/ou avec DFG très réduit sans réduction de dose.

Et, lors du passage nécessaire sans inertie vers une bithérapie (avec metformine) visant des HbA1c inférieurs à 7 %, la linagliptine (et tout iDPP4 d'ailleurs) s'avère d'un usage plus sécurisant que les SU, qui sont à risque indéniable d'hypoglycémies – plus fréquente hors protocoles très encadrés – surtout sévères.

Retenons enfin l'absence de surrisque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans le bras linagliptine, ce qui en fait globalement un excellent iDPP4 et confirme les résultats très favorables de l'essai Carmelina (2).

… mais aussi pour les vieux SU !

Cependant, on a ici pour la première fois la démonstration de la sécurité CV d'un sulfamide hypoglycémiant, en l'occurrence le glimépiride. Or beaucoup d'études depuis 20 ans avaient laissé planer le doute sur un éventuel surrisque CV intrinsèque des SU. Certes, le glimépiride diffère des autres SU (seconde génération), et cet essai ne porte que sur celui-ci.

De plus, si les hypoglycémies sont bien 3 à 4 fois plus nombreuses sous glimépiride que sous linagliptine, les formes sévères restent rares : 2,2 % vs 0,3 %. Mais attention, cela doit être replacé dans son contexte : celui d'une étude menée dans des conditions bien différentes de la vraie vie, où l'on constate bien des hypoglycémies (sévères ou non) liées à des erreurs de prescription ou d'observance.

Malgré tout, pour les pays qui ne disposent que des sulfonylurées (en particulier du glimépiride) et de la metformine, nous voilà un peu rassurés.

Ces données conduiront peut-être à affiner encore davantage les recommandations, selon la fragilité de chaque patient et les moyens médico-économiques de chaque pays. On peut aussi s'attendre à un renforcement de la position de la Haute Autorité de santé (HAS), qui valorisait les SU et de tous les détracteurs des nouveaux antidiabétique oraux !

(1) Communiqué le 10 juin 2019 durant la 79 ^e session du congrès ADA à San Francisco (2) Rosenstock J et col. (non encore publié) Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE et al; CARMELINA Investigators. Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Jan 1;321(1):69-79.doi:10.1001/jama.2018.18269. PubMed PMID: 30418475.