Est-ce une question de dose ou de timing ? Sans doute, un peu des deux. Recherché depuis plus d’une décennie, l’intérêt de l’insuline orale en prévention du diabète de type 1 vient d’être prouvé pour la première fois dans une étude internationale de phase 2 (Allemagne, États-Unis, Autriche, Royaume-Uni), l’étude Pre-POINT. Mené chez 25 enfants non diabétiques mais à haut risque génétique, âgés de 2 à 7 ans, cet essai randomisé contre placebo est aussi le premier à avoir administré des doses aussi élevées d’insuline par voie orale.
L’équipe dirigée par Ezio Bonifacio, de l’université de Dresde, a ainsi comparé l’effet potentiel sur l’auto-immunité de l’insuline orale à dose variée (n=15) par rapport au placebo (n=10), administrée une fois par jour pendant 1 an en moyenne, entre 3 à 18 mois. Si les enfants inclus ne présentaient pas d’auto-anticorps du diabète (anti-insuline, -acide glutamique, -GAD65 et -IA-2), ils étaient considérés à haut risque dans deux cas de figure, soit en raison de deux antécédents au 1er degré de diabète de type 1 et de la présence d’un haplotype HLA particulier, soit d’un frère ou d’une sœur diabétique de type 1 et de la présence d’un haplotype HLA particulier.
La muqueuse comme « super » présentatrice d’antigène
Ce concept d’immunothérapie repose sur l’idée que la présentation d’un antigène à travers la barrière muqueuse serait à même d’induire une réponse immunitaire régulatrice. Mais, jusqu’à présent, l’insuline par voie nasale ou par voie orale n’a pas réussi à apporter les preuves de son efficacité. Peut-être, parce qu’il s’agissait déjà de prévention secondaire : enfants avec un diabète récent ou enfants non diabétiques mais ayant déjà des auto-anticorps anti-îlots. Or chez les sujets ayant au moins deux de ces auto-anticorps, le risque de développer un diabète de type 1 est de 75 % dans les 10 ans et quasi-inéluctable dans les 20 ans.
La dose d’insuline est capitale. Testée dans l’étude à différents dosages, de façon croissante allant de 2,5 à 7,5 mg (n=3), ou de 2,5 à 22,5 mg (n=3) ou de 7,5 à 67,5 mg (n=3), ou fixes d’emblée à 22,5 mg (n=3) et 67,5 mg (n=3), seule l’insuline à 67,5 mg/jour s’est révélée significativement meilleure que le placebo, avec une réponse immunitaire protectrice chez 83 % des enfants traités (n=5/6). Pour autant, il n’y a eu aucun effet secondaire à déplorer, ni réaction allergique ni hypoglycémies, sans doute parce que l’insuline administrée par voie orale est digérée dans l’estomac. Pour le Pr Ezio Bonifacio, « le gros de la réponse a lieu lorsque l’insuline est encore dans la bouche ».
À tester avant l’âge de 1 an
Ces résultats soulèvent l’enthousiasme. Pour le Pr Annette-Gabriele Ziegler, de l’Institüt für Diabetesforschung, l’un des auteurs : « C’est une manière révolutionnaire de prévenir le diabète de type 1, mais il semble tout à fait logique, si l’organisme n’a pas appris à générer par lui-même une réponse immunitaire protectrice, de devoir l’y aider un peu ». Même son de cloche de la part de la fondation américaine JDRF (Juvenile Diabetes Research Foundation) qui a financé le projet : « Les résultats de l’étude sont très intéressants et nous rapprochent de la possibilité de voir une stratégie de vaccination orale pour prévenir la maladie. »
Quelques ombres au tableau persistent cependant. De l’avis des auteurs eux-mêmes, les sujets à haut risque génétique représentent moins de « 1 % des enfants qui vont au final développer un diabète de type 1 » et il est « possible que l’efficacité immunitaire ne soit pas la même chez des sujets à risque moindre ». Autre point de controverse, l’âge des enfants. Comme le souligne Jay Skyler dans l’éditorial associé, « le pic d’incidence des anticorps anti-îlots survient entre 6 mois et 2 ans. Il est possible que l’étude ait inclus une cohorte qui était séro-négative parce que les participants avaient déjà passé la période de séroconversion ». Il est ainsi programmé que des bébés de moins de 1 an soient inclus dans les études de suivi. Mais avant toute chose, les chercheurs envisagent un essai de phase 3 dans la même population d’enfants afin de s’assurer que l’insuline orale permet effectivement l’apparition de maladie immunitaire.
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