Une immunothérapie bien tolérée dans le diabète de type 1

La prévalence du diabète de type 1 (DT1) ne cesse d’augmenter. Cette maladie auto-immune, caractérisée par la destruction des cellules beta du pancréas productrices d’insuline, survient sous l’influence de gènes de prédisposition interagissant avec des facteurs d’environnement. Lorsque les symptômes apparaissent, 80 % des cellules bêta sont déjà détruites. Dans la moitié des cas, le DT1 débute avant l’âge de 20 ans.

Les cellules T régulatrices - des lymphocytes T CD4 + exprimant le CD25 et le FOXP3 - sont indispensables pour contrôler l’auto-immunité et la tolérance. Dans le DT1, il a été observé récemment que les Treg sont déficientes dans les sites enflammés, en nombre et par leur fonction (baisse du signal du récepteur de l’IL2 et instabilité de leur activité immunosuppressive). Une immunothérapie visant à remplacer ou réparer les Treg au stade débutant du diabète de type 1 pourrait-elle freiner l’auto-immunité et protéger ainsi les cellules beta résiduelles chez les patients?

Des marqueurs de surface

Publié dans la revue « Science Translational Medicine », un essai de phase 1 mené aux universités de San Francisco (CA) et de Yale (CT) a montré la sécurité et la bonne tolérance d’une immunothérapie adoptive par les cellules Treg autologues multipliées ex vivo chez 14 adultes ayant un DT1 récent. Bluestone et coll. ont isolé les cellules Treg du sang des patients en utilisant 3 marqueurs de surface cellulaire (CD4, CD25, et CD127) et ont multiplié ces cellules en culture (2 semaines) en présence d’IL-2 et de billes recouvertes d’anti-CD3 et anti-CD28, un processus qui apparaît améliorer également la fonction in vitro des Treg.

Les patients, enrôlés dans 4 groupes de dose croissante, ont reçu une infusion de leurs propres Treg polyclonales à une dose allant de 5 millions à 2,6 milliards de cellules.

Le transfert adoptif des Treg semble durable, avec une survie dans la circulation sanguine allant jusqu’à 1 an. Aucune réaction à l’infusion n’a été observée, ni d’effet néfaste à court terme (toxicité, baisse de l’insuline, infections). Ces résultats confirment un essai similaire de phase 1 mené en Pologne chez 22 enfants ayant un DT1 récent (Clin. Immunology, 2014, Marek-Trzonkowska et coll.). Cet essai a suggéré en outre que l’infusion de Treg autologues pouvait prolonger la survie des ilots pancréatiques en montrant le maintien pendant un an des taux du C-peptide - un marqueur de la production d’insuline.

Sur la base de ces essais de phase 1, la FDA a approuvé le lancement d’un essai de phase 2 par la compagnie Caladrius en collaboration avec Sandord Research, un organisme de recherche à but non lucratif. Cet essai, qui débutera aux États-Unis dans les 3 prochains mois et portera sur 111 adolescents ayant un DT1 récent, évaluera en double insu deux doses de Treg (10 ou 20 millions de cellules/kg) comparées au placebo.