Une triple thérapie précoce dans le DT2 ?

On sait que nombre de diabétiques de type 2 (DT2) demeurent au-dessus des objectifs glycémiques recommandés (7 % d’HbA1c) avec les traitements antidiabétiques oraux, voire injectables, jusque-là disponibles.

Une étude multinationale (1) a comparé, chez des patients DT2 insuffisamment contrôlés sous metformine (MET) en monothérapie, l'efficacité et la sécurité d'une stratégie d'intensification par une trithérapie précoce, associant un iSGLT2, la dapagliflozine (DAPA) à un inhibiteur de la DPP4 (iDPP4), la saxagliptine (SAXA) en sus de la MET, versus une bithérapie MET - iDPP4, en l'occurence la sitagliptine (SITA).

Cette étude de phase 3b, menée aux États-Unis, en Europe et en Amérique latine, a randomisé 461 patients DT2 (> 18 ans) avec une HbA1c entre 8 % et 10,5 % sous monothérapie MET (> 2,5 à 3 g/J), un âge moyen de 55 ± 9 ans, une durée moyenne de diabète de 7 à 8 ans ± 5 ans et IMC autour de 33 kg/m². Le double insu durant 26 semaines (S26) a été prolongé à 52 semaines (S52).

Une baisse plus importante de l'HbA1c

Le taux d'HbA1c de base était de 8,8 % ± 0,9 % sous MET seule. La baisse de l'HbA1c a été plus importante avec DAPA + SAXA + MET (n = 232), versus SITA + MET (n = 229), par rapport aux valeurs initiales :

– À la semaine 26, le delta était ainsi de – 1,41 ± 0,07 % vs – 1,07 ± 0,07 % ; p = 0,0008 ;

– À la semaine 52, le delta étant de – 1,29 ± 0,08 % contre – 0,81 ± 0,09 %.

L’association DAPA + SAXA a été généralement bien tolérée et l'incidence des effets indésirables était similaire dans les deux groupes.

Globalement, l'intensification précoce de la trithérapie avec DAPA + SAXA, en plus de MET, permet d'obtenir un contrôle glycémique meilleur et plus durable (6 et 12 mois) que l'ajout de SITA seule (donc que la bithérapie), chez des patients présentant un taux élevé d'HbA1c, non contrôlés par la monothérapie MET.

Un schéma qui doit continuer à être évalué

Les auteurs reconnaissent de véritables limites à ce travail. Il s’agit d’une comparaison bithérapie versus trithérapie alors que l’association DAPA + MET versus SITA + MET n’a pas été testée.

Cependant cette triple thérapie est intéressante car elle est dénuée de risque hypoglycémique et a été très bien tolérée, contrairement aux précédentes associations de trois antidiabétiques oraux, incluant nécessairement un sulfamide hypoglycémiant.

On remarque néanmoins que la durée moyenne de diabète est assez élevée pour le groupe sous monothérapie MET seule : s'agit-il d'inertie thérapeutique des soignants en amont de l’étude ? De titrage forcé des doses de MET… sans succès de toute évidence ? Cela explique probablement pourquoi peu de sujets, dans les deux bras, ont atteint 7 % d’HbA1c en fin d’étude (moins de 40 et 30 % respectivement). De toute évidence cette situation n'est pas vraiment représentative de la pratique courante recommandée.

Dernier point, la durabilité des effets glycémiques est une question clé dans le DT2, qui dure très longtemps et évolue souvent vers un besoin accru de thérapeutiques antidiabétiques. Ici, elle semble meilleure avec la trithérapie, sans signe de réascension des HbA1c à 52 semaines, alors que cette remontée commençait à apparaître sous bithérapie. Mais c’est au-delà de la première année, à 2 ou 3 ans, voire plus, qu’il faudra juger ce traitement, au même titre que tous les autres schémas thérapeutiques visant à contrôler à long terme les glycémies, dont la durabilité n’est pas très grande non plus… Sauf en ce qui concerne les glitazones, mais voilà une autre classe thérapeutique dont nous ne disposons plus en France, alors que les SGLT2-i n’ont pas à ce jour été introduits.

Professeur émérite, université Grenoble-Alpes (Grenoble)
(1) Handelsman Y, Mathieu C, Del Prato S, et al. Sustained 52-week efficacy and safety of tripletherapy with dapagliflozin plus saxagliptin versus dual therapy with sitagliptin added to metformin in patients with uncontrolled type 2 diabetes. Diabetes ObesMetab. 2018. doi: 10.1111/dom.13594.