Le nombre de personnes atteintes de stéatose métabolique, stade réversible avant la NASH, est en forte progression et continuera d’augmenter dans les années à venir. En France, selon les données de la cohorte CONSTANCE (2020), la prévalence de la stéatose hépatique dans la population adulte française est de 18,2 %, soit près de huit millions de personnes. Environ 220 000 personnes auraient une fibrose avancée précirrhotique ou une cirrhose. La NASH est deux fois plus fréquente chez l’homme que chez la femme et elle augmente avec l’âge. L’obésité et le diabète sont deux facteurs de risque majeurs : la NASH concernerait 79,1 % des obèses et 62,4 % des diabétiques.
« C’est une maladie méconnue, silencieuse qui ne présente pas de symptôme particulier aux stades précoces. Et lorsque les premiers symptômes apparaissent, il est souvent trop tard, constate le Pr Lawrence Serfaty. Toutes les sociétés savantes préconisent un dépistage chez les patients à risque, notamment les diabétiques. Or, 80 % des diabétiques ne voient pas de spécialistes. Il faut donc informer les généralistes. Une simple analyse sanguine avec le calcul du FIB-4, basé sur l’âge du patient, le taux de plaquettes et les transaminases, permet d’évaluer le risque de fibrose sévère (F3 ou F4) ».
De nombreuses molécules en phase III
Pour l'instant, il n'y a pas de traitement spécifique pour soigner une NASH, en dehors de la greffe du foie. Il n'existe pas de médicament approuvé dans cette indication et seules les règles hygiénodiététiques, en particulier la perte de poids, sont efficaces sur les lésions hépatiques. En faisant attention à leur alimentation et en pratiquant une activité physique, 20 % des patients constatent une régression de la maladie. Cependant, il reste souvent très difficile pour les patients de suivre ces règles et de modifier leur mode de vie.
« L’identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans la NASH a permis le développement de nombreuses molécules : une soixantaine est en cours d’évaluation. Plus de 300 essais thérapeutiques ont été lancés dans le monde, dont certains en phase III. Les molécules étudiées ciblent les différents mécanismes physiopathologiques de la NASH : la quantité de graisse dans le foie, l’inflammation, les paramètres métaboliques… », explique le spécialiste.
Parmi les plus avancées en termes de développement, l’acide obéticholique (acide biliaire synthétique), agoniste du récepteur FXR déjà approuvé dans la cholangite biliaire primitive, avait montré en phase III des résultats significatifs sur l’amélioration de la fibrose hépatique (mais pas d’effet sur l’inflammation). Cependant, ces résultats cliniques étant insuffisants en termes de bénéfice/risque, l’agence américaine du médicament (FDA) a refusé de l’homologuer. « De nouveaux résultats, avec moins d’effets secondaires, sont attendus… », dévoile le Pr Serfaty.
Toujours en études de phase III, d’autres molécules sont en cours d’évaluation : le resmetirom (agoniste des récepteurs intra-hépatiques de la thyroïde), le lanifibranor (agoniste pan-PPAR), le sémaglutide (agoniste GLP-1 déjà approuvé dans le diabète de type 2 et l’obésité) et l’aramchol (combinaison d’acides gras et d’acides biliaires conjugués synthétiques). Lors des essais de phase 2b, ces molécules ont permis une amélioration de la fibrose chez 29 % à 43 % des patients et une disparition des lésions de NASH chez 17 % à 59 %, le plus souvent de façon significative par rapport aux seules mesures hygiénodiététiques, et avec une bonne tolérance.
Une recherche active
D’autres classes thérapeutiques sont évaluées dans des essais de phase 2 : l’aldafermin (analogue FGF-19), le fircostat (inhibiteur de la lipogénèse intrahépatique), le cotadutide (double agoniste GLP-1/glucagon, également à l’étude dans le diabète de type 2). À plus long terme, le bénéfice de ces nouvelles molécules sur la morbimortalité hépatique et extra-hépatique devra être évalué, mais cela peut prendre du temps au regard de l’évolution lente de la maladie.
La réponse histologique, observée chez moins d’un patient sur deux, suggère la nécessité de thérapies combinées multicibles, ainsi que de traitements personnalisés. Cependant, les premiers essais de combinaisons thérapeutiques ne sont pour l’instant pas concluants. En attendant la mise sur le marché des nouvelles molécules, les patients diabétiques ayant une NASH peuvent déjà bénéficier d’agents pharmacologiques potentiellement efficaces, comme les agonistes GLP-1 (le sémaglutide par exemple), utilisés dans le traitement du diabète de type 2.
D’après la conférence de presse du Paris NASH meeting, le 8 septembre 2022
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