Stéatose du foie : chambardement de nomenclature

La maladie stéatosique du foie a changé de nomenclature cette année. Les termes de NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) pour stéatopathie non alcoolique et de Nash (Non-Alcoholic Steatohepatitis) pour stéatohépatite non alcoolique sont désormais abandonnés, depuis la conférence Delphi de 2023 (264 participants de 56 pays, issus de sociétés savantes et pour un tiers d'associations de patients).

« Le terme de NAFLD, utilisé depuis 2002, ne recouvrait pas la dysfonction métabolique et portait une stigmatisation liée à l'alcool, explique la Dr Raluca Pais, hépatologue à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière. La définition de MAFLD (pour Metabolic-Associated Fatty Liver Disease), en 2020, marquait un progrès mais ne recouvrait pas la stéatohépatite et n'était pas très claire sur la consommation d'alcool. »

Quatre entités différentes de stéatose regroupées sous le sigle SLD (Steatotic Liver Disease) sont définies. S'il existe une dysfonction métabolique (surpoids/obésité, insulinorésistance, diabète, dyslipidémie ou hypertension artérielle), on parle de MASLD (pour Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease) ou de MetALD, s'il y a une combinaison avec une consommation d'alcool modérée entre 30 et 60 g par semaine.

En l'absence de facteurs de risque métabolique, il s'agit d'une stéatose d'étiologie spécifique (alcool, médicaments, maladie de surcharge, maladies monogénétiques) ou cryptogénique. Quant à la Nash, elle devient Mash (Metabolic-Associated Steatohepatitis), qui peut se traduire par stéatohépatite métabolique.

« Cette nouvelle nomenclature présente l'avantage d'introduire deux nouvelles notions : celle de stéatose combinant facteurs de risque métaboliques et consommation modérée d'alcool, la MetALD, et celle de stéatose cryptogénique », explique le Pr Lawrence Serfaty, hépatologue à l’hôpital Hautepierre de Strasbourg.

Le resmétirom dans les starting-blocks

Où en est-on de la thérapeutique ? Pour l'instant dans la MASLD, la prise en charge repose sur les règles hygiéno-diététiques (perte de poids, rééquilibrage alimentaire, activité physique). Des gènes de prédisposition ont aussi été découverts, et des thérapies géniques avec des petits ARN interférents sont en développement.

Mais c'est du côté du resmétirom (Madrigal Pharmaceuticals) que la recherche est la plus avancée, avec une autorisation de mise sur le marché (AMM) prévue en 2024. Cet agoniste de la voie bêta des récepteurs des hormones thyroïdiennes (THR-bêta), qui sont spécifiques du foie, n'a que des effets métaboliques (lipolyse, mitophagie, baisse de l'inflammation), sans entraîner de thyrotoxicose. Les preuves d'efficacité et de tolérance du resmétirom ont été apportées par l'étude Maestro-Nash, qui montre un taux de réponse de 25 à 30 % à la biopsie (fibrose).

« Deux tiers des patients ne sont pas répondeurs au resmétirom, sans qu'il y ait de marqueurs pour savoir à qui donner la molécule, tempère le Pr Serfaty. La question principale à laquelle il va falloir répondre est de savoir si le médicament a un effet sur la survie, la survenue de cirrhose et les maladies cardiovasculaires. »

D'autres molécules sont à l'étude : des analogues de FGF21 (l'efruxifermin et la pégozafermin aux résultats positifs en phase 2b, la pegbelfermin s'étant révélée décevante) ; ou encore des agonistes des récepteurs GLP-1, tels que le sémaglutide, indiqué dans le diabète de type 2 et l'obésité. Des agonistes doubles, à la fois du GLP-1 et du GIP, voire triples, ciblant aussi le glucagon, comme le rétatrutide, sont testés.

« L'avenir sera sans doute à la combinaison des approches, simultanée ou séquentielle, pour un traitement à la carte ; mais là encore, il nous faudra des biomarqueurs », estime le Pr Serfaty.