Bilan très positif d’une thérapie génique

Une thérapie génique a permis un traitement sûr et efficace du déficit immunitaire combiné sévère dû à un défaut en adénosine déaminase (DICS-ADA). Conclusion d’une équipe milanaise après le suivi de dix « enfants bulle » atteints et traités par un même protocole en Italie et en Israël. Avec un recul de 2 à 8 ans (4 ans en moyenne), tous sont en vie et 8 apparaissent guéris.

TRÈS VITE, les déficits immunitaires combinés sévères (DICS) sont apparus comme des maladies modèles pour la thérapie génique, notamment ceux dû au déficit en adénosine déaminase (ADA).

L’ADA est une maladie génétique rare (un cas sur 100 000). Le déficit enzymatique influe sur le métabolisme des lymphocytes T et les enfants, sans défenses immunitaires, doivent être maintenus en chambre stérile. L'absence de l’enzyme provoque aussi l'accumulation de substances toxiques dans nombre d’organes (reins, foie, système nerveux, etc.). Sans traitement, ces enfants meurent généralement dans les deux premières années de vie.

Le traitement de choix est la greffe de cellules souches hématopoïétiques d'un donneur HLA-identique (frère ou sœur), mais ce donneur n'est disponible que pour 20 % des enfants.

Une autre option possible est la thérapie substitutive à base d'enzyme bovine (PEG-ADA). Son effet est souvent partiel, limité par les anticorps neutralisants, l'auto-immunité et le coût élevé d’une substitution à vie.

En 2000, l'équipe des Prs Alain Fischer et Marina Cavazzana-Calvo (Paris) annonçait la reconstitution immune chez 5 bébés atteints de DICS lié à l’X. Deux ans plus tard, celle du Pr Maria-Grazia Roncarolo (Milan) décrivait les premiers signes de reconstitution immune chez deux bébés atteints de DICS-ADA.

Une brève chimiothérapie de faible intensité.

Les méthodes de transfert génique sont les mêmes dans les deux études. Mais seuls les enfants atteints de DICS-ADA ont été soumis avant la greffe à une brève chimiothérapie de faible intensité (par busulfan) afin de « faire de la place dans la moelle » pour les cellules souches hématopoïétiques corrigées génétiquement.

Maria-Grazia Roncarolo et coll. publient les résultats à long terme des 2 enfants atteints de DICS-ADA préalablement décrits (traités il y a 8 ans), et ceux de 8 autres enfants traités avec le même protocole à Milan ou en Israël, voici 2 à 6 ans.

La procédure est la suivante. Après prélèvement de la moelle chez l'enfant malade, les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont mises en culture avec des facteurs de croissance et le vecteur rétroviral contenant le gène ADA. Durant 5 jours, l'enfant est soumis à une chimiothérapie à faible dose (conditionnement non myéloablatif). Puis, les CSH sont réimplantées et l'enfant ne reçoit plus d’enzymothérapie substitutive. Au bout de 6 mois environ, lorsque l'immunité a été reconstituée, l'enfant peut rentrer chez lui et vivre normalement.

Après un suivi moyen de 4 ans (de 2 à 8 ans), tous les enfants sont en vie et vont bien.

Les CSH corrigées se sont greffées et se sont différenciées en cellules myéloïdes contenant l'ADA (3,5 à 9 % des lignées de la MO à 1 an) et en cellules lymphoïdes (52 à 88 % dans le sang périphérique).

Une fonction immune restaurée.

Huit patients n'ont pas besoin de recevoir un traitement substitutif, leurs cellules sanguines continuent d'exprimer l'ADA. Ils ne montrent aucun signe de détoxification défectueuse. Neuf patients ont une fonction immune restaurée, avec augmentation des taux de cellules T et normalisation de leur fonction. Ils sont protégés contre les infections sévères.

Les effets secondaires sévères ont inclus une neutropénie prolongée (2 cas), une hypertension (1), des infections liées au cathéter veineux central (1), une réactivation du virus d’Epstein-Barr (1) et une hépatite auto-immune (1).

« New England Journal of Medicine », 29 janvier 2009, Aiuti et coll., pp. 447 et 518.