La télomérase commence à livrer ses secrets

LA TÉLOMÉRASE est un complexe ribonucléoprotéique de très grande taille, formé d’un assemblage de molécules intervenant avec des fonctions diverses et complémentaires. La télomérase est normalement exprimée dans les cellules immunitaires de l’embryon en développement et dans les cellules souches adultes. Dans ces cellules, l’enzyme recouvre les extrémités des chromosomes qui viennent de se répliquer, et permettent une finalisation sans entrave de la division cellulaire. Elle est indispensable : sans télomérase, les cellules cessent de se répliquer et meurent au bout d’un nombre limité de divisions.

Par ailleurs, ce complexe enzymatique est également en activité dans certaines cellules cancéreuses.

La télomérase humaine active est formée d’au moins trois sous-unités principales : la télomérase-transcriptase inverse, la télomérase ARN (TERC) et la dyskerine.

Empêcher la télomérase d’atteindre sa cible.

S. Artandi et ses collaborateurs ont identifié une sous-unité sous la forme d’une holoenzyme, la TCAB1 (telomerase Cajal body protein 1). Ils montrent qu’en bloquant l’expression de TCAB1 dans des cellules cancéreuses, on peut empêcher la télomérase d’atteindre sa cible, c’est-à-dire les télomères de l’ADN. De ce fait, on peut espérer intervenir pour limiter la durée de vie cellulaire. Plus précisément, les biologistes réduisent l’expression de TCAB1, en utilisant des ARN interférents, et observent que cela aboutit à empêcher l’association télomérase-télomère et la finalisation du télomère. Ils trouvent que dans sa fonction normale, TCAB1 sert de pilote pour le complexe télomérase vers le bout du chromosome qui l’attend.

«  Jusqu’ici, nous n’avions pas encore compris comment l’enzyme atteint les télomères ; ce domaine constituait pour les biologistes une " boîte noire ". Nous commençons à mieux connaître les éléments qui composent la télomérase et à comprendre certains mécanismes, ce qui peut nous donner la possibilité d’interférer avec sa fonction. » D’où la notion que cette identification pourrait être exploitable dans la recherche contre le cancer, comme dans beaucoup d’autres pathologies. «  Il n’existe actuellement aucun inhibiteur de télomérase efficace connu », précisent Artandi et coll.

Son extrême rareté.

Les recherches sur les télomérases sont menées depuis des années, mais les chercheurs ont été bloqués par la grande taille de l’enzyme et son extrême rareté. Il y a en effet peu de cellules dans le corps d’un humain adulte qui contiennent le complexe protéique télomérasique au complet ; et lorsque c’est le cas, il est présent en très faibles quantités. Les éléments qui composent la télomérase sont découverts peu à peu et l’équipe d’Arcandi en a identifié un.

Les chercheurs ont utilisé la spectrométrie de masse, une technique d’identification des protéines de très grande sensibilité. Ce qui a permis de dépister la présence de TCAB1 dans la télomérase, en se fondant sur sa capacité à se lier un autre composant de l’enzyme qui était déjà connu. La même équipe avait antérieurement identifié deux autres protéines, la pontine et la reptine, qui jouent un rôle dans l’assemblage de l’énorme complexe télomérasique.

La protéine TCAB1 est un composant de la télomérase, mais elle n’intervient pas dans l’activité enzymatique. Les chercheurs trouvent que TCAB1 sert à recruter la télomérase dans son « garage cellulaire », le corps de Cajal, situé au voisinage du noyau. Les corps de Cajal permettent de donner des touches finales à certaines protéines qui utilisent des petits ARN pour conduire leur activité. La télomérase, par exemple, utilise un ARN pour s’attacher avec plus de précision à la chaîne d’ADN, à l’extrémité du chromosome.

Science, 30 janvier 2009, vol. 323, pp.644-648.