L’efficacité d’un antituberculeux a été triplée

L’HISTOIRE de la recherche qui a permis à des chercheurs français et belges d’aboutir à un mode original de traitement des BK multirésistants mérite d’être racontée. Elle permet aussi de mieux comprendre comment l’équipe a pu augmenter la puissance d’un antituberculeux. Et diviser par trois la dose d’antibiotiques nécessaires à traiter des rongeurs infectés.

Voilà dix ans, Alain Baulard et son équipe INSERM U629 (Lille) identifiaient chez Mycobacterium tuberculosis un gène contrôlant la sensibilité à plusieurs antituberculeux, notamment ceux utilisés dans les formes multirésistantes. Une hypothèse séduisante prenait alors naissance dans l’esprit des chercheurs : la mise au point d’une molécule susceptible de bloquer ce contrôle, rendrait le bacille plus sensible au traitement.

C’est tout le mérite d’un consortium de recherche pluridisciplinaire d’avoir transformé l’essai. Il associait les compétences en chimie médicinale, en génie génétique, en cristallographie et en biophysique des équipes de Camille Locht (INSERM U 629), Nicolas Willand (INSERM U 761, dirigée par Benoît Déprez) de Vincent Villeret (CNRS UMR8161) et de Pablo Bifani (Institut Pasteur, Bruxelles).

Décupler la puissance de l’éthionamide.

Grâce à des travaux antérieurs, les chercheurs savaient que plusieurs antituberculeux requièrent une activation métabolique in situ pour acquérir leur pouvoir inhibiteur. Ainsi diverses molécules contenant du thiocarbamide, dont l’éthionamide, sont activées par la monooxygénase EthA du bacille. La production de cette enzyme est sous le contrôle du répresseur de transcription EthR. Par la mise en commun des savoirs, l’équipe a pu passer aux cribles de nombreuses molécules susceptibles d’inhiber l’interaction EthR-ADN. Certaines se sont montrées capables de décupler la puissance de l’éthionamide, in vitro. L’une de ces molécules, baptisée BDM31343, a permis chez des souris infectées de diviser par trois la dose d’antibiotique avec la même efficacité que la posologie classique. Les rongeurs ont été ainsi guéris. De fait, cette réduction a éliminé la toxicité thérapeutique et donc, à terme, favoriserait l’observance chez l’humain.

À ce propos, les premiers essais chez l’homme ne devraient pas voir le jour avant 2012. Il faut, en effet, améliorer la stabilité des molécules, leur solubilité et leur compatibilité avec d’autres antibiotiques. Ce travail fournit une « preuve du concept selon lequel l’inhibition de l’EthR améliore l’index thérapeutique des dérivés du thiocarbamide » se félicite l’équipe.

Nature Medicine, doi : 10.1038/nm.1950.