Un maître-régulateur dans le cancer du sein

Une équipe japonaise, dirigée par le Dr Junn Yanagisawa (Université de Tsukuba, Ibaraki), a exploré le rôle dans le cancer du sein d'une ubiquitine ligase de type U-box, appelée CHIP (Carboxyl terminus of Hsc70-Interacting Protein).

On sait que CHIP induit l'ubiquination et la dégradation de plusieurs protéines oncogènes, dont le récepteur estrogène alpha, mais sa relation avec la progression tumorale n'a pas été élucidée.

Dans une étude publiée dans la revue « Nature Cell Biology », Kajiro, Yanagisawa et coll. montrent maintenant que la protéine CHIP supprime la progression tumorale du cancer du sein, en inhibant des voies oncogéniques.

«  Nous montrons que CHIP est un maître-régulateur de la progression du cancer du sein  », explique au « Quotidien » le Dr Junn Yanagisawa. «  Nous avons constaté que les taux de la protéine CHIP sont réduits durant la progression du cancer du sein  ».

Les taux dans les échantillons tumoraux.

Tandis que les taux d'ARNm CHIP sont normaux dans les échantillons tumoraux de stade non invasif, ces taux baissent dès qu'il y a envahissement ganglionnaire ou stade 2, et sont inversement corrélés avec la malignité de la tumeur mammaire (sur 27 échantillons de cancer du sein, et dans 9 bases de données du profil génétique en fonction du stade de la tumeur mammaire).

De plus, dans le modèle de xenogreffe chez la souris nude, les chercheurs montrent que la surexpression de CHIP dans une lignée hautement agressive de cellules cancéreuses mammaires humaines inhibe la croissance tumorale et la métastase de ces cellules implantées chez la souris. A l'inverse, l'inactivation de CHIP (par un short hairpin ARN ou shARN) dans une lignée non agressive de cellules cancéreuses mammaires humaines entraîne la croissance tumorale rapide et la métastase lorsque les cellules sont implantées chez la souris.

Leurs observations montrent que CHIP inhibe la croissance cellulaire et le potentiel métastatique en dégradant plusieurs protéines oncogéniques, dont le co-activateur transcriptionnel SRC-3.

Lorsque l'expression de CHIP baisse, la protéine SRC-3 s'accumule, conduisant à une migration et une invasion tumorale accrue à travers une transcription augmentée des gènes Smad2 et Twist.

«  Ces résultats indiquent que CHIP est un nouveau tumeur-suppresseur important qui prévient la malignité des tumeurs mammaires  », souligne le Dr Yanagisawa.

«  Nos résultats montrent que les taux de la protéine CHIP baissent dans les tumeurs mammaires humaines malignes  », ajoute-t-il. Par conséquent, le dosage des taux de CHIP dans les tumeurs du sein pourrait être utile pour prédire le pronostic et guider le traitement. En outre, développer de nouvelles thérapies qui augmentent les taux ou l'activité enzymatique de la protéine CHIP pourrait être utile pour traiter le cancer du sein  ».

Nature Cell Biology, 8 février 2009, Kajiro et coll., DOI : 10.1038/ncb1839.