Le sotatercept est une biothérapie bloquant la voie de signalisation du TGF-β, permettant ainsi de réduire le remodelage vasculaire pulmonaire. En 2021, l’étude PULSAR avait déjà donné des résultats très encourageants. Mais l’essai STELLAR (1) ouvre une nouvelle ère de progrès…
Sotatercept : une meilleure capacité à l’effort
L’étude multicentrique de phase 3 STELLAR a été menée chez 323 patients atteints d'HTAP symptomatique de classe fonctionnelle II ou III de l'OMS (limitation légère ou importante de l'activité physique sans gêne au repos), déjà sous traitement de fond contre l’HTAP (une à trois molécules). Ils recevaient en plus toutes les trois semaines : soit le sotatercept en sous-cutané, soit un placebo. Le sotatercept s’est montré nettement supérieur au placebo sur l’amélioration du critère principal. En effet, le résultat du test de marche des six minutes (6 MWT) après 24 semaines est de 40,1 versus -1,4 m (p < 0,001). L’efficacité est aussi évidente sur les critères secondaires : amélioration du critère composite (6MWT, taux de NTproBNP, classe fonctionnelle) dans 39 % versus 10 % des cas (p < 0,001). La résistance vasculaire pulmonaire (RVP) est significativement réduite de 234,6 dynes/sec/cm3, de même que le taux de NTproBNP (-441,6 pg/ml, p < 0,001). Après un suivi médian de 33 semaines, le risque d’aggravation clinique et la mortalité de toutes causes sont notablement diminués sous sotatercept : 5,5 % versus 26,3 % d’évènements, et 1,2 % versus 3,8 % de mortalité globale. Les effets indésirables sont similaires dans les deux groupes (environ 91 % des participants). Néanmoins, davantage de saignements (32 % versus 15,6 %) et de thrombocytopénies (8,6 % versus 3,1 %) sont observés sous sotatercept.
« Cet essai met en avant l’intérêt du sotatercept en tant que nouvelle approche du traitement de l'HTAP, en combinaison avec les thérapies existantes », a déclaré le Pr Marius M. Hoeper (Allemagne).
Macitentan/tadalafil : moins de résistance pulmonaire
L’essai DUE (2) a évalué l'association à dose fixe d’un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE : macitentan 10 mg/jour) à un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (iPDE5 : tadalafil 40 mg/jour). Cette combinaison se révèle supérieure à l'une ou l'autre des molécules prescrites en monothérapie, pour réduire la RVP à six semaines en cas d'HTAP. Les 187 patients inclus étaient atteints d'HTAP en classe fonctionnelle II ou III de l'OMS. Ils ont été randomisés en fonction de leur traitement initial : macitentan versus macitentan/tadalafil versus tadalafil (1-2-1) pour les sujets naïfs de traitement, macitentan versus l’association fixe (1-2) pour ceux sous ARE, et tadalafil versus la combinaison (1-2) chez les patients recevant un PDE5i.
Le critère d'évaluation principal (diminution des RVP à 16 semaines comparée à la valeur initiale) est significativement en faveur de la combinaison, que ce soit par rapport au macitentan (-45 % versus -23 %, p ≤ 0,0001) ou au tadalafil (-44 % versus -22 %, p ≤ 0,0001). On constate aussi avec l’association une amélioration du 6MWT, par rapport au macitentan (52,9 versus 38,5 m) et au tadalafil (43,4 versus 15,9 m). Le profil de tolérance était similaire dans les trois groupes. « Bien que l’essai soit trop petit pour évaluer l’effet clinique, l’association thérapeutique aura vraisemblablement une place chez la majorité des patients », conclut la Dr Kelly Chin (Dallas).
(1) Hoeper MM et al. N Engl J Med 2023 ; Mar 6
(2) Chin K et al. ACC 2023, présentation orale
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