La découverte d’un signal accru du récepteur métabotrope au glutamate 5 (mGluR5) chez des souris modèles de l’X fragile, a conduit à débuter des essais cliniques évaluant des antagonistes du mGluR5 chez des patients affectés du syndrome de l’X fragile, la première cause de retard mental héréditaire.
« Puisqu’environ 25 % des patients atteints du syndrome de l’X fragile répondent aussi aux critères diagnostiques de l’autisme, nous avons pensé que les antagonistes du mGluR5 pourraient potentiellement être utiles pour traiter l’autisme », explique au « Quotidien » le Pr Jacqueline Crawley qui a dirigé ce travail.
« Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur dans le cerveau mammifère. Le glutamate est libéré par un neurone, traverse la synapse et se fixe aux récepteurs sur le neurone suivant, qu’il active. Le récepteur mGluR5 module les actions du glutamate sur la neurotransmission excitatrice. »
Silverman et coll. ont évalué un antagoniste du mGluR5, GRN-529 (Pfizer ; modulateur allostérique négatif), dans deux modèles murins d’autisme : 1) la souris BTBR, une souche consanguine qui présente les 3 symptômes diagnostiques de l’autisme (déficit des interactions sociales, trouble de la communication et comportements répétitifs) ; 2) la souris C58, une autre souche consanguine qui présente des comportements de saut vertical stéréotypés, apparentés aux stéréotypies motrices de la 3e catégorie des symptômes diagnostiques de l’autisme.
Le traitement par le GRN-529 (injection intrapéritonéale) réduit les comportements répétitifs dans 3 cohortes de souris BTBR, à des doses qui ne sont pas sédatives. Chez la souris C58, les mêmes doses non sédatives réduisent les sauts stéréotypés spontanés.
Le traitement GRN-529 inverse partiellement l’absence de sociabilité chez la souris BTBR dans deux tests standardisés de sociabilité, en restaurant des paramètres d’approche sociale et d’interactions sociales réciproques.
Ce traitement n’a pas amélioré le déficit de communication chez la souris, ce qui suggère que le récepteur mGluR5 pourrait ne pas être impliqué dans ce comportement complexe.
Silverman et coll., Gomez-Mancilla, « Science Translational Medicine » du 25 avril 2012.
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