Cardiomyopathie hypertrophique obstructive : l’aficamten fait ses preuves

Présentée durant le congrès de la Société européenne de cardiologie, l’étude de phase 3 Sequoia-HCM montre l’efficacité et la sécurité de l’aficamten comme traitement symptomatique de la cardiomyopathie hypertrophique (CMH) obstructive sur la capacité d’exercice.

Ces résultats ouvrent des perspectives d’amélioration de la qualité de vie pour les patients atteints de cette maladie génétique, plutôt polymédiqués et aux traitements souvent sous-optimaux. Chez eux, la pratique d’une activité sportive est limitée et encadrée au cas par cas. La prise en charge est actuellement symptomatique, bien que des essais de thérapie génique soient en cours. La CMH toucherait environ une personne sur 500 et 70 % d’entre elles auraient une forme obstructive.

L’aficamten, un inhibiteur de la myosine cardiaque qui réduit l’hypercontractilité caractéristique de cette pathologie, a montré son efficacité dans la réduction de l’obstruction intraventriculaire gauche, ce qui permet ainsi une amélioration du pic d’absorption de l’oxygène, des symptômes tels que la dyspnée d’effort, et la réduction des gradients de pression dans le ventricule gauche par abaissement des pressions intracardiaques.

« L’essai Sequoia-HCM démontre l’efficacité et la sécurité de l’aficamten pour éliminer l’obstruction intraventriculaire gauche chez les patients atteints d’une cardiomyopathie hypertrophique obstructive avec un schéma de dose simple et progressif. Le médicament est associé avec une amélioration substantielle pour des critères cliniques pertinents tels que la capacité d'exercice et les symptômes », détaille l’investigateur principal, le Pr Martin Maron, cardiologue à l’hôpital Lahey (Massachussetts, États-Unis). « L'aficamten s'est avéré très efficace pour apporter une amélioration clinique dans le cadre d'une thérapie combinée, mais aussi en monothérapie », souligne-t-il dans un communiqué de presse.

Amélioration du pic d’absorption de l’oxygène

L’essai de phase 2 avait montré une réduction des gradients de pression de l’obstruction intraventriculaire gauche. Ce nouveau volet de phase 3, randomisé contre placebo, a évalué l’efficacité et la sécurité chez des adultes avec une CMH obstructive symptomatique. Le critère de jugement principal était la variation du pic d’absorption de l’oxygène (pVO2), mesuré grâce à un test d’effort cardiopulmonaire, au cours des 24 semaines. Les critères de jugement secondaires à 24 semaines étaient les variations au Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), la proportion de patients avec une amélioration d’un ou plusieurs classes NYHA, les variations du gradient d’obstruction à la manœuvre de Valsalva et la proportion de patients avec un gradient inférieur à 30 mmHg et l’éligibilité à une réduction septale invasive.

L’essai Sequoia-HCM a inclus 282 patients de 101 centres de 14 pays nord-américains, asiatiques et européens. Les patients avaient une capacité d’exercice réduite du fait d’une CMH obstructive. Ils ont été randomisés en 1:1, soit aficamten, soit placebo, en plus de leur traitement de fond. Le groupe aficamten a reçu 5 mg/jour du principe actif et une escalade de dose pouvait être envisagée aux semaines 2, 4 et 6 par paliers de 5 mg, sans dépasser une dose journalière de 20 mg, selon la fraction d’éjection ventriculaire gauche et les gradients d’obstruction.

Les patients du groupe aficamten ont présenté une augmentation moyenne du pVO2 de l’inclusion à la semaine 24 de 1,8 ml/kg/min, alors qu’elle était nulle dans le groupe placebo. Pour les critères secondaires à 24 semaines, le groupe aficamten avait une différence de 7 points sur le KCCQ par rapport au groupe placebo, une amélioration d’au moins une classe NYHA (58,5 % contre 24,3 %) et une réduction supplémentaire de 50 mmHg du gradient d’obstruction Valsalva ; plus de 49 % des patients du groupe aficamten avaient un gradient inférieur à 30 mmHg (contre 3,6 % dans le groupe placebo). De plus, le nombre de jours éligibles à une réduction septale invasive a été réduit de 78 par rapport au groupe placebo. Enfin, chez le petit nombre de patients présentant une fraction d’éjection inférieure à 50 % lors du traitement par aficamten, les investigateurs ne rapportent aucune insuffisance cardiaque associée ni de nécessité d’arrêter le traitement. Le Pr Moron précise à ce titre que « l’effet sur la fraction d’éjection a été réversible à l’arrêt du traitement ». Impressionné par les effets bénéfiques de l’aficamten, il se réjouit que « les doses puissent être ajustées en utilisant seulement les mesures de l’échographie cardiaque ».