Découverte de quatre sous-types moléculaires et sexospécifiques dans la maladie de Charcot

Aussi complexe à diagnostiquer qu’à soigner, y aurait-il un nouvel horizon dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ? C’est ce que suggère une étude publiée dans Nature Communications par des chercheurs de l’Université technique de Munich. Le traitement… ou plutôt les traitements puisque l’équipe a identifié, grâce à la multiomique, quatre sous-types moléculaires de la SLA qui pourraient être traités par autant de façons.

L’équipe a également précisé la différenciation sexuelle de la SLA, la prévalence chez les hommes étant 1,2 fois plus élevée que chez les femmes. Les sous-types se fondent ainsi uniquement sur l’expression moléculaire de la pathologie, car, selon le co-auteur senior, le Pr Paul Lingor, « il est impossible de distinguer ces variantes sur la base des symptômes cliniques ». Et après avoir identifié une voie de signalisation dans le mécanisme précoce de la SLA, les chercheurs s’orientent vers un traitement ciblé inhibiteur qui pourrait être particulièrement efficace chez les femmes.

Une analyse multiomique

Dans leur étude, les chercheurs ont analysé le cortex préfrontal de 51 patients décédés atteints de SLA sporadique et de 50 sujets témoins, et ont découvert des altérations moléculaires spécifiques de la maladie qui étaient également plus prononcées chez les hommes. L’équipe a pu préciser des sous-groupes sexospécifiques masculins caractérisés par des variations de la réponse immunitaire, de la composition de la matrice extracellulaire, de la fonction mitochondriale et du traitement de l’ARN. Ces observations ont été validées chez quatre modèles de souris transgéniques porteurs des variants génétiques les plus fréquents de SLA (C9orf72-, SOD1-, TDP-43- et FUS-ALS).

Pour les auteurs, cette étude « apporte une contribution importante à la recherche des causes et des thérapies de la SLA », avec des résultats qui rapprochent la possibilité « d'une thérapie plus personnalisée et, par conséquent, plus efficace ». Ils prévoient de confirmer leurs résultats dans des essais cliniques chez des patients SLA.

À chaque sous-type son traitement

En cartographiant les molécules d'ARN codantes et non codantes ainsi que l'ensemble des protéines, les chercheurs ont pu identifier des voies moléculaires impliquées dans le développement de la SLA. Les sous-types, notés C1 à C4, ont été définis par « regroupement hiérarchique ». La régulation de la réponse immunitaire a servi de critère pour séparer les patients C1 et C2 versus C3 et C4, la matrice extracellulaire entre C1 et C2, et la fonction synaptique entre C3 et C4. Ces résultats indiquent que les sous-types moléculaires et les sexospécificités sont à l'origine de l'hétérogénéité des cortex préfrontaux des patients atteints de SLA.

Enfin, ils précisent que le sous-type de SLA est susceptible de varier au cours de la maladie. Au-delà de la caractérisation, ces sous-types représentent des voies de traitement distinctes. « Des choses très différentes se produisent au niveau moléculaire. Cela signifie qu'une substance active inefficace dans un sous-type de SLA peut être utile dans un autre. Les études cliniques antérieures ne pouvaient examiner que les effets sur l'ensemble des patients et n'ont peut-être pas identifié les substances efficaces pour un sous-type particulier », explique le Pr Paul Lingor dans un communiqué.

Le tramétinib, une voie prometteuse chez les femmes

L’identification des voies de signalisation a montré que les hommes présentaient un nombre nettement plus élevé de produits génétiques altérés. Pour les chercheurs, cela peut signifier que « les hommes et les femmes devront être traités différemment à l’avenir ».

Enfin, l’équipe a identifié la voie de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) comme un mécanisme précoce de la maladie. Ils proposent ainsi le tramétinib, un inhibiteur de MAPK utilisé dans le cancer, pour le traitement ciblé de la SLA, avec un avantage thérapeutique plus marqué chez les femmes. « Cette voie de signalisation, MAPK, est bien décrite en neurobiologie et joue un rôle dans divers processus de la SLA, mais pas dans tous », explique le Pr Stefan Bonn, co-auteur senior de l’étude.