Le traitement du myélome multiple a connu des bouleversements ces vingt dernières années : depuis la découverte des capacités immunomodulatrices et antiangiogéniques du thalidomide, la recherche et développement de nouvelles classes de médicaments, chacune avec des cibles thérapeutiques spécifiques, n’a cessé de progresser. Elle permet aujourd’hui de proposer aux patients qui rechutent de nouvelles lignes thérapeutiques associant différentes classes de médicaments.
Les associations thérapeutiques suscitent beaucoup d'espoirs
L’introduction dans les stratégies de traitements des inhibiteurs de protéasome, des immunomodulateurs, a permis aux patients atteints d’un myélome multiple de gagner quelques précieuses années de vie. Aujourd’hui, d’autres classes thérapeutiques sont évaluées dans des associations de plus en plus puissantes. Il s’agit d’inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC), des anticorps monoclonaux, anti-CD38 et anti-CS1(SLAMF7), des anti-Bcl2 tels que le venetoclax (Venclexta, laboratoires AbbVie- essai de phase Ib1) et des anti-Mcl1 évalués dans le traitement du myélome en rechute et/ou réfractaire. Autant de mécanismes d’action différents qui suscitent beaucoup d’espoirs en particulier dans le cadre d’associations thérapeutiques.
Association de trois drogues
Actuellement, comme l’a indiqué le Pr Philippe Moreau (CHU de Nantes), « l’association de trois drogues donne les meilleurs résultats dans les essais cliniques de phase III chez les patients présentant un myélome réfractaire et/ou en rechute. » C’est le cas lorsqu’on associe le carfilzomib (Kyprolis, laboratoires Amgen), inhibiteur de protéasome de nouvelle génération au lénalidomide+dexaméthasone (Essai ASPIRE2), ou encore l’elotuzumab (Empliciti, laboratoires BMS), anti-CS1 (SLAMF7), associé au lénalidomide+dexaméthasone (Essai ELOQUENT-23), ou encore le panobinostat (Farydak, laboratoires Novartis), inhibiteur de l'histone désacétylase, associé au bortézomib+dexaméthasone (Essai PANORAMA-14) ou encore le daratumumab (Darzalex, laboratoires Janssen) associé au bortézomib+dexaméthasone ou lenalidomide+dexaméthasone, évalué dans deux études pivotales de phase 3, CASTOR5 et POLLUX6, aux résultats « impressionnants » en termes de survie sans progression (SSP) et du taux de réponse globale. L’ixazomib (Ninlaro, laboratoires Takeda), nouvel inhibiteur du protéasome, a été également évalué dans un essai de phase 3 (essai TOURMALINE-MM17), associé au lenalidomide+dexaméthasone, chez des patients en rechute et/ou réfractaire. C’est le premier triplet par voie orale.
Des sous-analyses des études CASTOR5 et POLLUX6 ont permis d’affirmer que l’ajout du daratumumab profite à tous les patients quel que soit le traitement antérieur. Il a été également démontré dans les études ASPIRE2, TOURMALINE-MM17, CASTOR5 et POLLUX6, que l’ajout d’une troisième molécule au doublet de référence améliore la réponse et la survie sans progression en cas de haut risque cytogénétique.
Candidats : patients âgés de plus de 65 ans en rechute ou réfractaires
Ces associations thérapeutiques bénéficient aux sujets âgés de plus de 65 ans en rechute ou réfractaire, non-candidats à l’autogreffe de mœlle. Pour le Pr Philippe Moreau, « ces associations thérapeutiques sont administrées dans le cadre d’essais cliniques jusqu’à une éventuelle progression de la maladie, il faudrait pouvoir faire des fenêtres thérapeutiques dans certains cas, notamment lorsqu’on observe une excellente réponse. » La maladie résiduelle (MRD) aide dans le cadre des essais cliniques à évaluer cette réponse. «On est aujourd’hui capable de détecter une cellule anormale parmi un million de cellules. Les objectifs des traitements sont de maintenir cette MRD la plus basse possible, le plus longtemps possible. Et peut-être suspendre le traitement si cette MRD reste basse. »
Le profil génétique de la tumeur s’affine également peu à peu et on cherche des marqueurs pronostiques et des marqueurs prédictifs de réponse. Certaines anomalies cytogénétiques sont des marqueurs pronostiques de gravité, comme la délétion 17p, « sa présence peut guider le choix de la stratégie thérapeutique vers des traitements plus agressifs ».
Comment va se faire le choix thérapeutique en deuxième ligne et troisième ligne face au nombre croissant de nouvelles associations de traitements ? Ce choix est multifactoriel, dépendant des traitements antérieurs, de la réponse thérapeutique, de sa durée, de la cytogénétique, de la présence de comorbidités cardiaques et rénales, de la toxicité des traitements, du projet d’intensification en rechute, de la qualité de vie. Tous ces paramètres doivent être inclus dans les réunions de concertation pluridisciplinaire.
Notons que de nouvelles recommandations de l’ESMO* de la prise en charge du myélome ont été récemment publiées ; elles concernent notamment le diagnostic, le traitement et le suivi.
Références :
1. Moreau P, et al. Promising efficacy and acceptable safety of venetoclax plus bortezomib and dexamethasone in relapsed/ refractory MM. Blood. 2017; 06–788323.
2. A. Keith Stewart et al. Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. N Engl J Med 2015; 372:142-152.
3. Sagar Lonial et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2015; 373:621-631.
4. San Miguel JF, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1195-206.
5. Antonio Palumbo et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016; 375:754-766.
6. Meletios A. Dimopoulos, et al. Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016; 375:1319-1331.
7. Philippe Moreau, et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016; 374:1621-1634.
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