Alzheimer : des résultats encourageants pour un nouvel anticorps anti-amyloïde

La piste des anticorps monoclonaux anti-amyloïdes contre la maladie d’Alzheimer n'a pas dit son dernier mot. En témoigne une récente annonce du laboratoire Lilly, qui a communiqué le 3 mai des résultats d’essai de phase 3 encourageants obtenus avec un nouveau représentant de la classe : le donanemab.

Pour rappel, les plaques cérébrales amyloïdes associées à la maladie d’Alzheimer ont été identifiées au début des années 2000 comme des cibles thérapeutiques potentielles. Avec à la clé, le développement d’anticorps monoclonaux dirigés contre ces lésions.

Cependant, le premier médicament de la classe, l’aducanumab, a déçu. En 2021, la molécule a initialement reçu outre-Atlantique le feu vert de la Food and Drug Administration. Mais du fait de données contradictoires – principalement liés à des erreurs de développement – l’organisme américain d’assurance maladie a finalement refusé le remboursement. Et l’Europe a retoqué le médicament.

Fin 2022, un deuxième représentant de la classe thérapeutique a redonné du crédit à l’hypothèse amyloïde : le lecanemab, du laboratoire Eisai. Des résultats d’essai de phase 3 – modestes mais significatifs – publiés dans le New England Journal of Medicine (NEJM) ont montré les capacités de cet anticorps à réduire la pente d’aggravation de la démence. Et en janvier 2023, le lecanemab a été autorisé aux Etats-Unis.

Un ralentissement significatif du déclin cognitif et fonctionnel

Le donanemab remet le sujet sur le devant de la scène. Le laboratoire Lilly a conduit avec cette molécule un essai de phase 3 – en double aveugle, contrôlé par placebo. Ont été recrutés près 1 200 sujets de 60 à 85 ans présentant une maladie d’Alzheimer débutante caractérisée cliniquement par des symptômes de démence légers, et à l’imagerie par des plaques amyloïdes visibles et des niveaux intermédiaires de protéine tau (« biomarqueur prédictif de l’évolution de la maladie d’Alzheimer », précise l’entreprise). Ces participants, qui ont reçu soit le médicament, soit un placebo, ont été suivi pendant 18 mois.

Résultat : « le donanemab a significativement ralenti le déclin cognitif et fonctionnel », se félicite le laboratoire. Selon l’entreprise, à 18 mois, le médicament a permis par rapport au placebo de freiner respectivement de 35 % et 36 % l’évolution de deux scores cliniques de sévérité de la démence : l’iADRS (pour integrated Alzheimer's Disease Rating Scale, qui « mesure la cognition et les activités de la vie quotidienne comme gérer ses finances, conduire, s’engager dans des hobbies, et converser sur des évènements d’actualité », détaille Lilly) et le CDR-SB (pour Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes).

Un traitement précoce

Le laboratoire met en avant d’autres chiffres issus d'analyses secondaires pré-spécifiées. « 47 % des participants du groupe donanemab ne présentaient aucun déclin du score CDR-SB (…) à un an, comparé à 29 % des participants du groupe placebo », « les participants du groupe donanemab avaient 39 % moins de risque de progresser vers un stade ultérieur de la maladie », etc.

Semblent toutefois se dégager deux limites des anticorps monoclonaux déjà mises en évidence avec l’aducanumab et le lecanemab. À commencer par la nécessité d’administrer le traitement le plus tôt possible, chez des patients présentant une maladie encore très peu avancée. Dans son essai clinique, en plus des 1 200 volontaires atteints de démence précoce, Lilly a également recruté plus de 550 malades présentant de hauts niveaux de protéine tau – « représentant un stade plus tardif de progression de la maladie », indique le laboratoire. Or en prenant en compte ces patients dans ses analyses, l’entreprise a trouvé une efficacité plus faible sur le ralentissement du déclin cognitif.

Des effets indésirables non négligeables

Autre bémol : en termes de sécurité, ont été rapportés des ARIA (pour amyloid-related imaging abnormalities), qui consistent en des œdèmes localisés liés à la détersion des plaques amyloïdes (ARIA-E), ou des réactions de la microglie, voire des accidents hémorragiques très localisés (ARIA-H) pouvant occasionner céphalées, nausées, vertiges et chutes. « Des ARIA-E sont survenus chez 24 % des participants traités », et des ARIA-H chez 31,4 % des volontaires du groupe donanemab, rapporte le laboratoire Lilly. Si la plupart de ces effets étaient légers à modérés, voire asymptomatiques, « l’incidence des ARIA sévères était d’1,6 %, avec deux participants dont le décès a été attribué aux ARIA, et un troisième décédé après un évènement d’ARIA sévère ».

Tous ces résultats restent à valider par des comités de lecture indépendants, alors que le laboratoire a « soumis (ces résultats) pour publication ». L’entreprise compte aussi demander des autorisations auprès de la FDA et d’autres régulateurs « aussi rapidement que possible ».