Hémophilie avec inhibiteurs : le concizumab prometteur en prophylaxie

Comment améliorer la prise en charge des patients atteints d'hémophilie avec inhibiteurs ? L'anticorps monoclonal concizumab (Novo Nordisk) apporte des résultats encourageants en prophylaxie dans l'hémophilie A et B.

Administré par voie sous-cutanée quotidiennement, il a permis de diminuer le taux annualisé de saignements dans l'essai de phase 3 dit explorer 7. Les résultats de l'étude, menée avec le soutien du laboratoire, sont publiés dans « The New England Journal of Medicine ».

La présence d'inhibiteurs complique la substitution en facteur VIII et IX. Il est possible d'utiliser des agents by-passant (Feiba et NovoSeven) en traitement et en prévention des hémorragies, mais de façon limitée (en partiuclier pour la prévention) du fait de leur demi-vie courte, de leur coût élevé et d'événements indésirables (thromboses vasculaires et micro-angiopathies thrombotiques avec Feiba).

Une opportunité dans l'hémophilie B

Le concozumab est ainsi une opportunité dans l'hémophilie A mais surtout dans l'hémophilie B, pour laquelle il n'existe pas de réel traitement prophylactique. Dans l'hémophilie A, l'anticorps monoclonal emicizumab (Hemlibra, laboratoire Roche) mis sur le marché en 2018 a transformé la prophylaxie en cas de présence d'inhibiteurs, surtout en pédiatrie. Mais même avec une prophylaxie par emicizumab, l'injection d'agents by-passant reste nécessaire pour prendre en charge des épisodes de saignements.

Dans l'étude explorer 7, 133 patients hémophiles avec inhibiteurs âgés de 12 ans et plus ont été inclus : 80 ayant une hémophilie A et 53 une hémophilie B. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:2 dans le groupe sans prophylaxie avec traitement à la demande (agents by-passant) pendant au moins 24 semaines (groupe 1, 19 patients) ou dans celui avec prophylaxie par concizumab pendant au moins 24 semaines (groupe 2, 33 patients) ou désignés sans randomisation pour recevoir le concizumab (groupes 3 et 4, 81 patients).

À noter qu'une pause pour sécurité dans l'étude a été faite en raison de la survenue de trois épisodes thrombo-emboliques n'ayant pas entraîné le décès chez des patients traités par concizumab dans les études explorer 7 et 8 (un dans explorer 7 avec un infarctus rénal). Les groupes 2, 3 et 4 ont été dirigés vers des alternatives pendant la pause. Le traitement a ensuite été repris.

Un accès compassionnel en France, d'autres candidats en lice

Le critère principal de jugement était la survenue de saignements spontanés et traumatiques dans les groupes 1 et 2. L'étude a rapporté 11,8 épisodes dans le groupe 1 et 1,7 dans le groupe 2. Le taux annualisé médian de saignements dans les groupes 2, 3 et 4 était de 0. Aucun autre épisode thrombo-embolique n'a été observé après la pause. Des anticorps anti-médicaments ont été observés chez 25 % des patients traités mais sont restés généralement à des titres peu élevés et sans effet clinique.

Cet anticorps monoclonal est l'un des premiers traitements prophylactiques dans l'hémophile B. Il y a quelques mois, des résultats encourageants ont été publiés dans « The Lancet » dans l'hémophilie A et B avec inhibiteurs pour le fitusiran, une petite molécule en injections mensuelles développée par Sanofi. Il s'agit d'un petit ARN interférent, qui cible l'antithrombine afin d'améliorer la capacité à coaguler.

Avec l'arrivée du concizumab, les choix thérapeutiques à venir s'étoffent dans l'hémophilie B avec inhibiteurs tout en se complexifiant dans l'hémophilie A. Pour le moment et depuis novembre 2022, le concizumab a une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) en accès compassionnel chez des patients ayant une hémophilie B sévère avec inhibiteurs et en impasse thérapeutique.