HTA : premiers résultats encourageants pour un petit ARN interférent injectable semestriel

Comment améliorer le contrôle des patients hypertendus ? Des résultats préliminaires suggèrent que la piste des petits ARN interférents pourrait être une nouvelle option ciblant le système rénine-angiotensine. Dans « The New England Journal of Medicine », des chercheurs américains montrent qu'une injection sous-cutanée de zilebesiran (laboratoire Alnylam) permet de diminuer les taux sériques d'angiotensinogène et de contrôler la pression artérielle (PA) jusqu'à 24 semaines.

Les petits ARN interférents (siRNA) sont des molécules d'ARN double-brin (21 à 23 nucléotides) qui empêchent l'expression d'un gène spécifique en se liant à la séquence complémentaire de l'ARN messager (ARNm) du gène en question. Le premier brin du siRNA, le brin « guide », inhibe la séquence complémentaire de l'ARNm en formant le complexe multiprotéique Risc (pour RNA-Induced Silencing Complex), le second dit « passager » est dégradé pendant ou après la formation du complexe Risc. Le zilebesiran cible spécifiquement la synthèse hépatique de l'angiotensinogène.

Malgré de nombreux médicaments à disposition, la maladie hypertensive reste insuffisamment contrôlée. « Près de la moitié des patients hypertendus n'atteignent pas les cibles recommandées, en partie du fait de la non-initiation ou de la non-intensification thérapeutique par le médecin mais aussi de la faible observance avec les traitements oraux quotidiens », rappellent les auteurs. De plus, environ 10 % des patients hypertendus ont une résistance aux médicaments disponibles, est-il ajouté dans un article associé.

Baisse de la PA systolique et diastolique

Dans cet essai de phase 1, l'équipe dirigée par le Dr Akshay Desai du Brigham and Women's Hospital à Boston a inclus 107 patients hypertendus traités ou non (PA systolique entre 130 et 165 mm Hg) randomisés avec un ratio 2:1 pour recevoir soit une dose unique sous-cutanée de zilebesiran (10, 25, 50, 100, 200, 400 ou 800 mg) soit le placebo.

Les taux sériques d'angiotensinogène étaient diminués de façon corrélée au dosage administré. Les doses de ≥ 200 mg étaient associées à une baisse de la PA systolique > 10 mmHg et de > 5 mmHg pour la PA diastolique dès la semaine 8, et de façon prolongée jusqu’à la 24 semaines. D'autres volets de l'étude font ressortir qu'un régime hautement salé diminue l'effet sur la PA et que la coadministration d'irbésartan l'augmente à l'inverse.

Concernant la tolérance, cinq réactions transitoires au site d'injection ont été rapportées. Il n'a pas été observé d'hypotension, d'hyperkaliémie ni d'aggravation de la fonction rénale.

Ces premières données restent à confirmer et deux essais de phase 2 (Kardia-1 et -2) sont en cours. Ce d'autant qu'une autre approche novatrice est en développement pour la voie de l'angiotensinogène hépatique, lit-on dans le papier associé. Il s'agit d'un oligonucléotide antisens de seconde génération, qui cible l'ARNm de l'angiotensinogène. Le duplex formé est alors clivé par une enzyme endogène, ce qui entraîne une diminution de l'angiotensinogène plasmatique, comme le zilebesiran.