Une équipe internationale dirigée par Rakesh Jain, de la faculté de médecine de Harvard, explique pourquoi les métastases cérébrales d'un cancer du sein HER2 positif sont résistantes aux thérapies ciblées.
Pour la première fois, le microenvironnement cérébral est pointé du doigt comme étant le mécanisme responsable. L'étude publiée dans « Science Translational Medicine » suggère une nouvelle piste pour surmonter la résistance en associant plusieurs thérapies ciblées.
La barrière hémato-encéphalique hors de cause
« Bien que les thérapies ciblées sont le plus souvent efficaces sur le plan systémique, elles échouent à contrôler de façon adéquate les métastases cérébrales », écrivent les auteurs. Contrairement à ce qui était avancé jusque-là, la résistance n'est pas liée à la barrière hémato-encéphalique.
« Certains agents sont assez petits pour pénétrer dans le cerveau, explique Rakesh Jain, du département d'oncologie du Massachusetts General Hospital (MGH). De plus, le système vasculaire perméable et lâche qui se développe autour et à l'intérieur de la tumeur – appelée la barrière vasculaire – permet l'accumulation de médicaments anti-HER2 et anti-PIK3 au sein des métastases cérébrales. Ce travail montre que le microenvironnement tumoral lui-même peut compromettre l'efficacité des thérapies ciblées et devrait être pris en compte alors que de nouvelles approches de traitement sont en développement. »
Bloquer la voie HER3 surexprimée dans le stroma tumoral
Ce travail collaboratif a permis d'identifier la voie de signalisation HER3, elle-même appartenant à la voie HER2, comme contributeur à la double résistance HER2/PIK3 dans les métastases du cancer du sein. Dans un modèle murin, le blocage de HER3 a permis de dépasser la résistance aux anti-PI3K observée dans les métastases des cancers du sein surexprimant HER2 et/ou porteurs de la mutation PIK3CA. Ceci s'est traduit par un ralentissement de la croissance tumorale et l'amélioration de la survie des rongeurs.
Pour bloquer la voie HER3, les chercheurs ont mis en évidence qu'il était nécessaire d'associer un anti-HER2 et un anti-HER3, ce dernier ne suffisant pas seul à ralentir la croissance tumorale.
Des perspectives en clinique
Pour Gino Ferraro, co-auteur travaillant également au département d'oncologie du MGH et à la faculté de médecine de Harvard : « HER3 a été associé à la résistance au traitement dans différents types de cancer, et nos résultats indiquent que la surexpression de HER3 dans le microenvironnement des métastases cérébrales reprogramme les voies de signalisation réduites au silence par la suppression de HER2. »
Le spécialiste américain explique avoir bon espoir d'applications en clinique. « Nous pensons que ces résultats auront un énorme impact sur la façon dont les thérapies ciblées sont comprises et utilisées, poursuit-il. Alors que les thérapies ciblant HER2 et HER3 sont disponibles en clinique, les essais cliniques excluent souvent les patients ayant des métastases cérébrales. Ces nouveaux résultats doivent maintenant être confirmés chez les patients pour lesquels de meilleures options thérapeutiques sont cruellement nécessaires. »
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