Le programme CHOPIN (CHOlesterol Personalized INnovation), piloté par le Pr Cariou regroupe 9 partenaires académiques et 6 industriels. Il répond à un appel à projet recherche hospitalo-universitaire en santé (RHU) et doit comporter à la fois des recherches sur le plan clinique et fondamental et leur valorisation dans le cadre d'un partenariat public/privé.
Le LDL, cible prioritaire
«Nous nous concentrons sur le LDL, les études génétiques suggérant que cibler le LDL est validé contrairement au HDL pour lequel la génétique ne nous apporte pas de réponse satisfaisante, détaille l’endocrinologue. Nous savons que certaines personnes ayant génétiquement un HDL élevé sont victimes d’événements cardiovasculaire alors qu'inversement certains patients n'en font pas malgré des taux génétiquement bas de HDL ; et sur le plan thérapeutique, aucun traitement visant à augmenter le HDL n'a apporté de bénéfice cardiovasculaire».
Pour mener les enquêtes familiales et génétiques afin d'identifier de nouveaux gènes et à terme de nouvelles cibles thérapeutiques, le projet s'appuie sur le réseau français des experts en hypercholestérolémie familiale et ses divers centres (Dijon, Nantes, La Pitié Salpêtrière, Lyon, Marseille, Toulouse) et sur la Nouvelle société française d'athérosclérose (NSFA). Au total c'est 8 équipes de recherche et une cinquantaine de personnes du CHU, de l’Inserm et du CNRS de Nantes qui vont travailler sur ce programme pendant cinq ans.
Le projet CHOPIN va analyser le génome d'environ 250 familles ayant des génotypes extrêmes, c’est-à-dire soit des hypercholestérolémies familiales (HF) via le registre Français des HF soit des personnes ayant génétiquement un taux de LDL bas, rarement étudiées jusqu'ici car ce profil ne retient guère l'attention. Les HF sont relativement fréquentes, et 3 gènes codant pour les récepteurs du LDL-C, de l’apoB (apoB) et la protéine PCSK9 rendent compte d'environ 80 % des formes familiales ; pour les 20 % restant, les recherches devraient permettre d'identifier soit d'autres gènes soit la combinaison de plusieurs variants génétiques. Le projet s'intéressera aussi aux formes génétiques de LDL bas comme les hypobétalipoprotéinémies, dont on ne connaît la cause génétique que dans la moitié des cas. Pour repérer ces formes de LDL bas, la collaboration avec les centres de santé de la Sécurité sociale et les laboratoires d'analyse médicale ainsi que la sensibilisation des médecins sont indispensables.
Vérifier la tolérance de chiffres très bas de LDL
Ce projet permettra aussi d'étudier les éventuelles conséquences cliniques de concentrations très basses de LDL du type de celles qu'on peut obtenir avec les anticorps anti-PCSK9 ; on connaît leur rôle au niveau hépatique mais l'impact dans les cellules β du pancréas ou le cerveau reste inconnu. Les études génétiques et certaines publications suggèrent que des chiffres génétiquement bas de LDL s’associeraient à moins d’événements cardiovasculaires voire à une longévité supérieure du fait d'une exposition moindre aux lésions d'athérosclérose. «Mais nous connaissons aussi des formes familiales de LDL bas par défaut de production au niveau hépatique dans lesquelles peuvent se constituer très précocement des stéatoses hépatiques voire des cancers du foie dont on voudrait connaître les mécanismes. On veut aussi essayer de comprendre la relation entre un taux bas de LDL et la survenue d'un diabète, et procéder à des évaluations neurocognitives pour savoir si les troubles anxio-dépressifs ou cognitifs sont plus fréquents», précise le Pr Cariou. Pour les troubles de la mémoire sous statines, les données de la littérature sont contradictoires et souffrent de nombreux biais. Une des originalités de CHOPIN, c'est qu'étudier ces formes génétiques permet de faire la part entre ce qui revient au traitement et de ce qui est lié au LDL bas.
Affiner l'évaluation du risque cardiovasculaire
Un des autres objectifs de CHOPIN est d'identifier de nouveau marqueurs prédictifs de sur-risque cardio-vasculaire. «Dans certaines HF, l'athérome ne se développe pas alors que le LDL est élevé, aussi parallèlement à l'analyse génétique rechercherons-nous des biomarqueurs afin de savoir s'ils nous permettent de mieux sélectionner les patients les plus à risque de développer une maladie cardiovasculaire et ne prescrire les antiPCSK9 qu'à ceux qui en ont réellement besoin», insiste le Pr Cariou.
Un modèle cellulaire innovant
Pour étudier le métabolisme du cholestérol et les conséquences d'une mutation sur ce métabolisme et valider les cibles thérapeutiques, l'étude utilise des hépatocytes obtenus à partir de cellules-souches pluripotentes induites (cellules iPS). Il s'agit de reprogrammer en cellules-souches des cellules urinaires humaines puis de les programmer à nouveau en hépatocytes au sein desquels on étudie le métabolisme du cholestérol et les conséquences d'une mutation sur ce métabolisme.
D'après un entretien avec le Pr Bertrand Cariou, CHU de Nantes
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