Le chimérisme ou le futur de la transplantation d’organes

Les questions des internautes du Quotidien du Médecin

Réponse du Dr Morelon et du Pr Bastien
On voit bien les progrès accomplis en matière de greffes rénales, cardiaques, pulmonaires… Quelles sont les prochaines "conquêtes" de la transplantation ? 

Les prochaines conquêtes de la transplantation sont de plusieurs ordres:

• Améliorer les traitements immunosuppresseurs, et notamment ceux capables de prévenir et de traiter le rejet médié par les anticorps.

Les progrès de l'immunosuppression depuis 20 ans ont surtout concernés la prévention du rejet aigu cellulaire dont l'incidence est passé de 50 % en 1995 à 10-15% actuellement. Les résultats à court terme des transplantations d'organe sont remarquables mais la perte des greffons à long terme reste importante et la durée de vie des greffons a peu augmenté malgré la diminution de l'incidence de rejet aigu. Ceci est lié en grande partie au rejet médié contre les anticorps (rejet humoral), qui est responsable de la majeure partie des greffons à long terme. Il est nécessaire de développer des médicaments capables de prévenir l'apparition des anticorps anti HLA et surtout de pouvoir lutter contre leur pouvoir destructeur. Des anticorps monoclonaux contre le complément sont en cours de développement mais leur place dans le traitement du rejet aigu et chronique humoral reste à préciser.
Il est nécessaire de développer aussi des immunosuppresseurs moins toxiques, que ceux utilisés actuellement. Dans ce sens, il est regrettable que le belatacept, nouvel immunosuppresseur qui a obtenu son AMM il y a quelques années ne soit toujours pas remboursé, car il a été montré récemment qu'il permettait une amélioration très significative de la fonction des greffons à long terme, et pour la première fois, une augmentation de la survie des patients et des greffons.
 

• Développer des protocoles d'induction de tolérance.

L'induction d'une tolérance immunologique spécifique permettrait d'éliminer les traitements immunosuppresseurs et leur cortège de toxicité et d'effets secondaires liés à la surimmunosuppression sans le risque de perdre le greffon de rejet aigu ou chronique. Les approches les plus prometteuses sont celles qui passent par l'induction d'un chimérisme mixte grâce à l'injection de cellules souches hématopoiétiques au moment de la greffe de l'organe. Les preuves de concept ont été faites de puis longtemps chez l'animal, et les premiers essais chez l'homme dans le contexte de la transplantation rénale avec donneur vivant ont confirmé que l'induction d'un chimérisme pouvait permettre d'éliminer l'immunosuppression sans perte d'organe à moyen terme. Cette approche doit encore faire ses preuves sur le long terme et être étendue à la transplantation à partir de donneur décédé. 
Une autre possibilité reste l'induction d'une tolérance périphérique par l'injection de cellules régulatrices. La aussi, les protocoles restent encore du domaine de la recherche expérimentale avec des études pilotes chez l'homme réalisées par des équipes spécialisées dans ce domaine.
 

• Améliorer les greffons de donneur marginaux en utilisant les machines de perfusion.

Tous les organes sont concernés, mais alors que le déploiement des machines rénales est déjà effectués, les autres types de machines en particulier pour le poumon et le foie sont encore en phase d’évaluation médico-économique. La pénurie d'organe actuelle pousse à l'utilisation de greffons provenant de donneurs de plus en plus agés, qui sont très sensibles aux lésions d'ischémie reperfusion, et qui développent des lésions fibreuses en post transplantation immédiate avec les conséquences néfastes sur la fonction de l'organe. L’âge est néanmoins une problématique variable selon, les organes.
Les machines de perfusion permettent d'une part de réduire les lésions d'ischémie reperfusion pendant la phase d'ischémie froide entre le prélèvement et la transplantation, mais aussi de traiter potentiellement les organes ex vivo avant leur réimplantation.  De nouvelles approches thérapeutiques, dont l’essai clinique va débuter, sont l'utilisation d'hémoglobine de vers marin pour augmenter l'apport d'oxygène aux cellules du greffon ou l'injection de cellules souches mésenchymateuses pour améliorer la phase de régénération de l'organe. 
 

• Le développement de nouveaux biomarqueurs

...pour prédire mieux la perte des organes à long terme et pour pouvoir s'appuyer sur des marqueurs intermédiaires dans les études cliniques.
Le développement de ces biomarqueurs fait l'objet de très nombreuses études cliniques depuis de nombreuses années. La difficulté vient de leur validation au long court. Une approche combinant des marqueurs sanguins, urinaires et l'analyse histologique et moléculaires des biopsies des greffons semble actuellement très prometteuse. 

• Le développement des nouveaux types de transplantation

...dans le domaine des greffes de tissus composites, greffes de membre chez les patients amputés, greffe de face chez les patients défigurés, greffe d'utérus. Les indications et les résultats et les limites de ces nouvelles transplantation sont autant d'enjeux pour les années à venir.

• Le développement à nouveau de la xénogreffe

...après une période de retrait est possible du fait de l’accélération grâce à la technique CRISP de modification de gènes chez l’animal responsable de la réponse immune.
Cette technique supprimerait également la nécessité de rétrovirus pour modifier le génome.

La reproduction d'organes est-elle possible avec les imprimantes 3D ?

Les imprimantes 3D permettent la fabrication de tissus, os, cartilage, peau, muscles... et de également de vaisseaux et uretères . Même si une équipe du Wake Forest Institute aux USA a pu  fabriquer un petit fragment de foie humain avec une imprimante 3D en 2014, le transfert de cette technologie pour la fabrication d'organe n'est pas encore réalisé en raison de la difficulté d'intégrer au sein d'un organe les vaisseaux de très petit taille et de la complexité de la physiologie des organes tels que le foie, le coeur ou le rein. Il est probable que ces technologies ne seront pas transférables à l'homme avec deux ou trois décennies. Les progrès en médecine régénérative sont si rapides qu'il est difficile de se faire une idée temporel de l'apport de l'imprimante 3 D dans le domaine de la transplantation. Des techniques intermédiaires de transfert sur une matrice support de cellules serait plus à portée comme pour la peau ou la trachée.
 

La transplantation cellulaire est-elle une piste prometteuse, par exemple dans la maladie de Parkinson ?

La transplantation cellulaire est déjà une réalité clinique pour le traitement du diabète de type 1 avec l'injection de cellules d'ilots de Langerhans dans la veine porte et leur implantation dans le foie. La greffe d'ilots de Langerhans est une vraie alternative à la transplantation pancréatique chez les patients ayant un diabète instable ou chez les patients diabétique déjà porteur d'une transplantation rénale. L’Agence de la biomédecine essaie de développer cette technique en soutenant les laboratoires partenaires.
L'injection de cellules neurales est aussi une piste prometteuse dans la maladie de Parkinson. Enfin, l'injection de cellules souches mésenchymateuses a un potentiel majeur dans la réparation tissulaire en raison de leur potentiel de différenciation en cellules musculaires, adipocytaires, cartilagineuses, osseuses... A ce jour le protocole de recherche mené par les équipes Françaises en matière de cellules souches dans le cadre de l’insuffisance cardiaque est probablement l’un des plus avancés.
 

On parle de plus en plus de la greffe d'utérus. Quels sont les derniers obstacles à surmonter en la matière ?

La greffe d'utérus est un traitement prometteur pour les patientes n'ayant pas d'utérus en raison d'anomalie congénitale ou de perte d'utérus, quelqu'en soit la cause.
L'équipe Suédoise a montré à partir de greffes d'utérus de donneur vivant la preuve de concept que la greffe d'utérus permettait à ces femmes stériles sans utérus d'avoir une grossesse et de mettre au monde des enfants normaux. 
Plusieurs programmes sont en cours de développement. En France, une équipe à Limoges est autorisée et doit débuter cette année un programme de greffe d'utérus à partir de donneur décédé.
Les questions posées restent nombreuses et sont, entre autres: les difficultés chirurgicales du prélèvement et de la transplantation, les conséquences de l'ischémie reperfusion sur la fonction utérine, la proportion de greffon fonctionnel permettant la grossesse, le risque foetal lié à ces grossesses, le risque immunologique chez les patientes immunisées avant la greffe, l'optimisation de l'immunosuppression dans ces nouvelles transplantations, le nombre de grossesse possible, les conséquences psychologiques chez les receveuses et chez les donneurs vivants et enfin les problèmes éthiques et l'acceptation de ces nouvelles transplantations dans la population.
 

Peut-on connaître la « position » de vos invités sur le cœur Carmat et en particulier sur les questions éthiques qu'il soulève ?

L’assistance circulatoire et plus spécifiquement le cœur artificiel, si le cœur natif doit être enlevé, est une nécessité pour répondre à la demande de patients n’ayant pas accès à la greffe soit en raison de l’urgence soit en raison de l’âge ou de problème médico- technique (hyper immunisation, hypertension artérielle pulmonaire sévère etc). Un développement très important a eu lieu dans ce domaine en quelques années. Le projet Carmat est un des projets dans le monde. Il est très novateur dans son concept et il est en cours d’analyse en terme de faisabilité. D’autres recherches portent sur la miniaturisation et les sources d’énergie à long terme puisque l’objectif est la survie plusieurs années ( le record actuel en mono ventriculaire gauche étant de 8 ans). Le développement de toutes ces recherches alternatives à la greffe doit intégrer bien évidemment un risque / bénéfice toujours favorable au patient.
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