La maladie à corps de Lewy

PHYSIOPATHOLOGIE

La MCL est une maladie neurodégénérative liée, comme la maladie de Parkinson idiopathique (MPI), à l’accumulation de la protéine alpha-synucléine (formant les corps de Lewy) dans le cerveau. À la différence de la MPI, dans laquelle les agrégats d’alpha-synucléine sont initialement restreints aux régions profondes (noyaux gris centraux), ceux-ci prédominent dans la MCL au niveau du cortex cérébral, expliquant la prédominance habituelle des symptômes cognitifs plutôt que moteurs. Il existe toutefois un continuum entre MPI (qui évolue avec le temps chez de nombreux patients vers une démence parkinsonienne) et MCL, sous-tendu par la variabilité de la distribution des lésions dans les différentes régions du cerveau, qui explique elle-même les présentations cliniques très différentes selon les patients (figure 1). Des corps de Lewy sont également trouvés en dehors du cerveau, par exemple dans le système nerveux autonome, expliquant la dysautonomie fréquente.

Les mécanismes qui relient l’accumulation d’alpha-synculéine anormale aux dysfonctionnements du système nerveux et à la neurodégénérescence demeurent mal compris. L’atteinte des synapses semble centrale et explique au moins en partie les fluctuations observées dans la maladie et la mauvaise tolérance de certains traitements psychotropes.

La MCL s’associe souvent à d’autres lésions cérébrales, en particulier de maladie d’Alzheimer (MA). Le dosage des biomarqueurs de la MA dans le liquide cérébro-spinal montre en effet un profil de type MA chez 20 à 30 % des patients alors que l’examen neuropathologique montre des lésions suffisantes pour retenir un diagnostic de MA chez environ un patient sur deux. Ces observations ne doivent pas réfuter le diagnostic de MCL mais témoignent d’une pathologie mixte qui module et aggrave la présentation clinique avec une évolution généralement plus rapide de la maladie (1).

DIAGNOSTIC

Le diagnostic positif repose sur un ensemble de critères cliniques et paracliniques établis par consensus international en 2017 (2) (tableau 1). Il doit être posé en centre spécialisé après un bilan adapté, mais la reconnaissance des signes évocateurs par le médecin de première ligne permet de mettre en place, dès le début de la prise en charge, des mesures adaptées et d’éviter les complications iatrogènes qui émaillent l’évolution chez de nombreux patients.

L’âge de début des troubles est très variable, avec un pic d’incidence entre 70 et 75 ans. Certains signes (troubles du comportement en sommeil paradoxal, troubles de l’olfaction…) peuvent apparaître de nombreuses années avant la phase d’état, permettant d’évoquer le diagnostic de MCL prodromale en accord avec des critères publiés récemment (3).

Les symptômes cliniques

On distingue, selon la distribution des lésions au sein du système nerveux et les symptômes cliniques dominants, trois grandes présentations de la maladie : cognitive, motrice et psychiatrique (4). Certains symptômes tels que les hallucinations, les troubles du comportement en sommeil paradoxal ou les fluctuations sont toutefois retrouvés chez une large majorité des patients.

>Troubles cognitifs

Les troubles cognitifs présentés par les patients atteints de MCL sont souvent moins faciles à identifier et caractériser que dans la MA.

Si la mémoire épisodique et le langage peuvent être altérés dès les stades débutants de la maladie, ce sont d’autres troubles, moins spécifiques, qui dominent habituellement le tableau, tels que les troubles de l’attention et des fonctions exécutives (planification, inhibition, abstraction…). Ces troubles sont facilement attribués à des facteurs confondants (médicaments, syndrome d’apnées du sommeil) ou à des pathologies associées (dépression).

Les troubles des fonctions neurovisuelles sont également très fréquents et caractéristiques. Ils sont faciles à repérer, à condition de les rechercher : par exemple, demander au patient (et à l’aidant) s’il lui arrive souvent de chercher des objets qui se trouvent juste devant lui (salière à table par exemple) pour identifier les troubles visuoperceptifs et lui demander de dessiner un simple cube en trois dimensions ou de copier une figure complexe (figure du MMSE) pour identifier les troubles visuoconstructifs.

>Hallucinations

Jusqu’à 80 % des patients atteints de MCL présentent des phénomènes hallucinatoires, souvent précoces. Il s’agit en majorité d’hallucinations (perceptions sans objet) visuelles, généralement à type de personnages ou d’animaux, qui surviennent volontiers en fin de journée et/ou dans la pénombre. Les hallucinations dans d’autres modalités sont également possibles mais plus rares.

De nombreux patients présentent également (ou seulement) des symptômes plus discrets appelés « phénomènes psychotiques mineurs ». On regroupe sous cette bannière : les illusions (perceptions erronées d’objets réels – par exemple un manteau pris pour un personnage), principalement visuelles ; les impressions de passage, correspondant au sentiment que quelque chose (habituellement interprété comme une ombre ou un petit animal) s’est déplacé à l’extrémité du champ visuel ; les impressions de présence, correspondant au ressenti erroné qu’une personne se trouve dans la même pièce que le patient ou à son domicile.

Il est indispensable de questionner explicitement les patients et leur entourage au sujet de ces phénomènes (y compris les hallucinations) qu’ils omettent fréquemment d’évoquer de manière spontanée.

>Fluctuations

Les fluctuations sont des changements de la vigilance et de l’état cognitif retrouvés chez la quasi-totalité des patients. Elles peuvent être observées à très court terme (au fil de la journée ou d’un jour à l’autre) chez certains patients alors qu’on notera plutôt, chez d’autres, des épisodes confusionnels/d’encéphalopathie inhabituels et prolongés souvent secondaires à des causes classiques de confusion (infection, traumatisme crânien, prise de médicament), entrecoupés parfois d’intervalles libres de tout symptôme.

Ces fluctuations sont parfois profondes, le patient pouvant dans certains cas présenter des altérations cognitives très sévères un jour, avec périodes de regard dans le vague, et tenir un discours pour ainsi dire normal le lendemain. Il s’agit donc d’un symptôme difficile à appréhender, tant pour le médecin que pour l’entourage, souvent à l’origine d’une importante souffrance liée à des impressions contradictoires d’amélioration de la maladie porteuses d’espoir qui alternent avec des aggravations perçues comme imprévisibles.

> Parkinsonisme

Dans la MCL, le syndrome parkinsonien est souvent incomplet (un seul des trois symptômes de la triade tremblements de repos/rigidité de type plastique/akinésie étant suffisant pour valider le critère diagnostique) et sa présence n’est pas obligatoire pour porter le diagnostic. Par convention, s’il est présent, il ne doit pas précéder l’apparition des troubles cognitifs de plus d’un an pour retenir le diagnostic de MCL.

>Troubles du sommeil

Les troubles du sommeil les plus caractéristiques sont les troubles du comportement en sommeil paradoxal : tout se passe comme si le patient « agissait » ses rêves du fait d’une restauration du tonus musculaire (perte d’atonie) durant le sommeil paradoxal. Le patient présente un sommeil agité, avec mouvements mimant les actions réalisées dans le rêve (coups, fuite, bricolage…). Ces troubles sont très caractéristiques des alpha-synucléinopathies et souvent très précoces, pouvant apparaître plus de 10 ans avant les autres symptômes. Les patients peuvent également présenter des cauchemars très fréquents et un syndrome d’apnées du sommeil. Avec l’évolution de la maladie peuvent apparaître des problèmes plus marqués et invalidants tels qu’une somnolence diurne voire une perturbation du rythme veille/sommeil, jusqu’à l’inversion du rythme nycthéméral.

>Troubles psychiatriques

Indépendamment des hallucinations, différents troubles psychiatriques peuvent être observés chez les patients atteints de MCL. Le plus souvent, il s’agit de dépressions classiquement associées à des troubles anxieux importants, voire envahissants. Les troubles délirants ne sont pas rares et peuvent dominer le tableau. Les délires de persécution/paranoïaques sont les plus fréquents. Un autre type de délire, le syndrome de Capgras ou délire des sosies, dans lequel le patient est convaincu qu’un proche (souvent le partenaire) a été remplacé par un sosie, est très caractéristique de la MCL. Les comportements agressifs, voire violents ne sont pas exceptionnels chez les patients atteints de MCL, en particulier lorsqu’ils présentent des troubles délirants, une anxiété envahissante et/ou des fluctuations cognitives importantes (confusion).

> Dysautonomie

Certaines hypothèses physiopathologiques postulent que les agrégats d’alpha-synucléine anormale apparaîtraient d’abord en dehors du système nerveux central et « remonteraient » (phénomène de diffusion ou « spreading ») le long du système nerveux autonome pour gagner les régions profondes du cerveau. Les dysfonctionnements du système nerveux autonome sont donc fréquents et parfois invalidants dans la MCL. L’un des symptômes les plus fréquents est l’hypotension orthostatique, qui peut être responsable de chutes, voire de pertes de connaissance. Les patients peuvent également être très gênés par une constipation et/ou des troubles urinaires.

>Autres symptômes

La perte de l’odorat (anosmie) est particulièrement fréquente et précoce. Bien qu’il ne s’agisse pas d’un symptôme spécifique (on peut également l’observer dans la MA par exemple), elle est beaucoup plus fréquente dans la MCL que dans les autres maladies neuro-évolutives cognitives. Les troubles de la déglutition sont à rechercher systématiquement car ils exposent au risque de fausses routes. Le risque de chute est élevé parfois de manière indépendante de la présence ou l’absence d’un syndrome parkinsonien.

Tableau 1. Critères diagnostiques de la Maladie à corps de Lewy. Adapté de McKeith 2017.

Les examens paracliniques

Comme chez tout patient âgé présentant des troubles cognitifs, le bilan paraclinique doit débuter par une IRM cérébrale avec séquence volumétrique (3D-T1) et un bilan biologique standard « à la recherche d’une cause curable », qui peuvent être prescrits par le généraliste. D’autres examens tels que des examens d’imagerie nucléaire, du sommeil ou une ponction lombaire sont généralement réalisés après consultation spécialisée pour rechercher des biomarqueurs indicatifs et/ou identifier une copathologie (MA), sachant que l’on ne dispose pas à ce jour de biomarqueurs du processus pathogène (détection de l’alpha-synucléine anormale) utilisables en pratique quotidienne.

> IRM cérébrale

Comparativement à ce qui est observé dans les autres maladies neurodégénératives, l’atrophie corticale est souvent limitée. Lorsqu’une atrophie est visible, elle prédomine dans les régions postérieures et en particulier le lobe occipital. L’atteinte de l’insula est également évocatrice. L’hippocampe peut être relativement préservé, hors copathologie MA.

> Imagerie nucléaire

La prescription des examens d’imagerie nucléaire est du ressort du médecin de consultation mémoire. L’examen le plus souvent réalisé (DAT-Scan ou TEP à la Fluorodopa) étudie l’intégrité des terminaisons dopaminergiques dans les noyaux gris centraux afin de mettre en évidence la perte des neurones dopaminergiques (dénervation dopaminergique). L’étude du métabolisme cortical (TEP-FDG ou scintigraphie cérébrale) montre, comme l’IRM, des anomalies prédominant dans les régions postérieures, en particulier les lobes occipitaux. La scintigraphie cardiaque à la MIBG peut s’intégrer au bilan diagnostique chez les patients indemnes de cardiopathie. Enfin, le dosage des biomarqueurs de la MA dans le liquide cérébrospinal est souvent réalisé pour rechercher une copathologie qui impacte le pronostic et la prise en charge (1).

>Polysomnographie

La polysomnographie permet d’objectiver formellement la perte d’atonie en sommeil paradoxal, qui fait partie des critères diagnostiques centraux de la maladie. Elle permet également de dépister des comorbidités curables tel que le syndrome d’apnées du sommeil, dont le traitement est crucial pour l’amélioration des troubles de vigilance.

PRISE EN CHARGE

En l’absence de traitement modificateur de la maladie, la prise en charge de la MCL demeure symptomatique. Elle ajoute toutefois aux interventions habituelles (remédiation cognitive, aides à domicile…) un certain nombre de mesures spécifiques importantes.(tableau 2)

>Remédiation/rééducation/réadaptation

Comme pour la MA, le suivi d’une remédiation cognitive au long cours avec une orthophoniste est considéré comme un pilier de la prise en charge. Elle est complétée sur le versant moteur par une kinésithérapie ciblée en particulier sur la marche et la prévention des chutes. L’intervention au domicile d’une équipe spécialisée Alzheimer (ESA) doit être envisagée précocement si possible. L’évaluation en situation écologique que ces équipes de psychomotriciens et ergothérapeutes réalisent permet d’adapter le domicile aux particularités de la MCL (amélioration de la luminosité, suppression des éléments de mobilier augmentant le risque de chutes…) et de mettre en place un programme de réadaptation personnalisé.

>Traitements psychotropes

Les traitements psychotropes doivent être utilisés avec prudence dans la MCL du fait d’une augmentation globale de la sensibilité avec risque accru d’événements indésirables :

– La prescription d’antipsychotiques doit en particulier être évitée à tout prix du fait d’un risque de troubles neurologiques sévères pouvant aller jusqu’au syndrome malin des neuroleptiques, mettant en jeu le pronostic vital. Les neuroleptiques classiques (halopéridol, loxapine, cyamémazine…) sont donc formellement contre-indiqués et on introduira en milieu spécialisé de très faibles doses d’antipsychotiques atypiques (clozapine, quétiapine) lorsqu’un tel traitement s’avère incontournable (hallucinations effrayantes, délire envahissant…).

– Les antidépresseurs tricycliques sont également contre-indiqués du fait de leur effet anticholinergique, qui aggrave les troubles cognitifs et dysautonomiques. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) peuvent en revanche être prescrits, toujours en débutant par de faibles doses car une mauvaise tolérance est là aussi possible. Ces molécules permettent également de traiter l’anxiété, ce d’autant que les benzodiazépines doivent être évitées au maximum du fait d’un risque de sédation important.

>Traitement symptomatique

– La rivastigmine, traitement anticholinesterasique également prescrit dans la MA, a une AMM pour le traitement symptomatique de la MCL et de la démence parkinsonienne. Cette AMM repose sur des données scientifiques solides qui ont démontré un bénéfice de cette molécule (et de sa cousine le donépézil) sur les manifestations cognitives et psychiatriques de la maladie (5). Ces médicaments ne sont plus remboursés actuellement du fait d’un service rendu jugé insuffisant par les autorités de santé françaises. Dans tous les cas, le traitement doit être initié par un spécialiste neurologue, gériatre ou psychiatre et faire idéalement suite à une évaluation cardiologique pour éliminer le risque très rare mais sérieux de trouble de conduction cardiaque. Les autres effets indésirables les plus fréquents sont des troubles digestifs qui s’amendent habituellement en quelques jours, et parfois des cauchemars. Comme tous les traitements psychotropes dans la MCL, il arrive que la rivastigmine soit mal tolérée sur le plan cognitif, imposant un arrêt immédiat.

– La L-Dopa (Modopar, Sinemet) permet parfois d’améliorer le syndrome parkinsonien. Elle doit être introduite très progressivement du fait d’un risque de mauvaise tolérance, avec confusion mentale et hallucinations. De faibles doses sont le plus souvent suffisantes.

>Mesures associées

En cas de somnolence diurne, la recherche et, le cas échéant, le traitement d’un syndrome d’apnées du sommeil est essentielle. De manière plus générale, tous les facteurs de décompensation qui peuvent l’être doivent être recherchés et traités ou prévenus, par exemple : vaccination antigrippale et Covid, correction optique et appareillage auditif, nettoyage de l’ordonnance pour diminuer le risque de iatrogénie (antalgiques de palier 2, anticholinergiques puissants à visée urologique…), éviter les anesthésies générales…

Les troubles de déglutition nécessitent d’adapter l’alimentation, en commençant habituellement par des boissons gazeuses pour diminuer le risque de fausses routes aux liquides puis en adaptant la texture de l’alimentation (mixé, lisse…) selon la sévérité.

Une information complète doit également être délivrée au patient et à l’aidant pour leur permettre de mieux comprendre la maladie, ses symptômes et de devenir acteurs de la prise en charge. On pourra s’appuyer sur les formations, programmes d’éducation thérapeutique patient (ETP) et groupes de parole proposés par les plateformes de répit et les associations de familles telles que l’Association des aidants et malades à corps de Lewy (A2MCL) ou France Alzheimer.

>Mesures environnementales

De multiples adaptations dans l’environnement et le rythme de vie peuvent aider à lutter contre certains symptômes. Ainsi, la somnolence diurne peut être diminuée en délimitant clairement temps actif et temps de repos, dont les durées doivent être prédéterminées en proposant des activités stimulantes sur les temps actifs et/ou en augmentant la luminosité dans le logement… Cette dernière mesure peut également permettre de diminuer les phénomènes hallucinatoires.

Les troubles neurovisuels peuvent être contournés en jouant sur les contrastes (objets de couleur tranchant sur la couleur du fond – nappe, table…) ou en mettant en place des habitudes et des rituels de rangement.

Tableau 2. Prise en charge des principaux symptômes de MCL en pratique quotidienne 

CONCLUSION

La MCL demeure trop souvent appréhendée comme un « mélange » entre MA et MPI. Elle est pourtant caractérisée par des symptômes propres rarement observés dans ces deux maladies (fluctuations de vigilance et cognitives spontanées, troubles neurovisuels, dysautonomie…). Un diagnostic précis est donc essentiel pour la mise en place précoce de mesures adaptées, qui améliorent souvent drastiquement la qualité de vie du patient et de l’aidant.

Bibliographie :

1. Noguchi-Shinohara M, et Ono K. « The Mechanisms of the Roles of α-Synuclein, Amyloid-β, and Tau Protein in the Lewy Body Diseases: Pathogenesis, Early Detection, and Therapeutics ». Int J of Mol Sci.2023 Jun 17; 24 (12): 10215.

2. McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW et al. « Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies ». Neurology. 2017 Jul 4; 89 (1): 88‑100.

3. Donaghy PC, Carrarini C, Ferreira D et al. « Research diagnostic criteria for mild cognitive impairment with Lewy bodies: A systematic review and meta-analysis ». Alzheimer’s dement. 2023 Jul; 19 (7): 3186‑3202.

4. Aveneau C, Wallon D, Degos B et al. « Is the Clinical Phenotype Impact the Prognosis in Dementia with Lewy Bodies? » Alzheimer’s Res Ther. 2023 Oct 11;15(1):169.

5. Stinton C, McKeith I, Taylor JP et al. « Pharmacological Management of Lewy Body Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis ». Am J Psychiatry. 2015 Aug 1;172 (8): 731‑42.

Liens d’intérêt : l’auteur est membre du conseil scientifique de l’association France Alzheimer et lauréat d’une subvention de recherche de l’A2MCL en 2023.