INTRODUCTION
Au cours de ces dernières années, l’arrivée de nouvelles classes thérapeutiques aux effets pléiotropes sur le système cardio-rénal et le poids a complexifié le traitement de l’hyperglycémie chez les personnes vivant avec un diabète de type 2 (DT2). Avec, désormais, des prises en charge de plus en plus individualisées qui ont fait l’objet récemment d’une prise de position actualisée de la Société francophone du diabète (SFD) * sur laquelle s’appuie cet article **.
Trois étapes permettent de traiter puis de suivre un patient diabétique de type 2 : définir une cible d’HbA1c personnalisée ; prescrire les traitements en fonction de cet objectif d’Hba1c mais aussi des caractéristiques et des comorbidités du patient ; ajuster les thérapeutiques si la cible glycémique n’est pas atteinte après trois mois d’un traitement bien conduit. S’y ajoute le contrôle des comorbidités.
ÉPIDEMIOLOGIE
En France, plus de 3,5 millions de personnes, soit près de 5,3 % de la population adulte, seraient affectées par un DT2, avec une tendance à la hausse constante. Et au moins 200 000 personnes atteintes ne sont probablement pas diagnostiquées. Si les moins de 20 ans sont de plus en plus concernés par le DT2 en raison de la progression de l'obésité, la moitié des diabétiques est âgée de plus de 65 ans et le quart a plus de 75 ans.
Concernant les complications, sur le plan microvasculaire, la rétinopathie diabétique affecte au moins 35 % des patients DT2. 30 % présentent une néphropathie débutante, et 5 % décèdent d’une insuffisance rénale terminale. La neuropathie affecte 50 % des diabétiques ayant une évolution de la maladie depuis plus de vingt ans.
Sur le plan macrovasculaire, la macroangiopathie est influencée par d'autres facteurs de risque cardiovasculaire tels que l'HTA, les dyslipidémies et le tabagisme. Entre 20 et 30 % des patients DT2 ont une pathologie ischémique coronarienne. À partir de 65 ans, au moins 20 % ont une insuffisance cardiaque.
En matière de complications cérébrales, on constate une fréquence plus élevée d'AVC hémorragiques ou ischémiques chez les patients DT2. Les troubles cognitifs et les démences deviennent des préoccupations majeures avec le vieillissement de cette population.
Par ailleurs, l'artériopathie des membres inférieurs se manifeste de manière plus précoce, plus fréquente et plus sévère chez les patients diabétiques. Enfin, le pied diabétique, conséquence de la neuropathie et de l’artériopathie, est responsable de 8 000 amputations par an.
Selon la Société francophone du diabète, le bénéfice d'un équilibre glycémique optimal sur les complications microvasculaires, notamment rétiniennes et rénales, « est largement démontré ». Ce bénéfice existe également pour les complications macrovasculaires (notamment les infarctus du myocarde), mais ne devient significatif qu'après un temps plus prolongé de suivi.
LES CLASSES D’ANTIDIABÉTIQUES EN 2024
L’arsenal thérapeutique disponible pour le traitement des patients DT2 compte désormais sept classes d’antidiabétiques différentes :
- La metformine améliore l’insulinorésistance, n’induit pas d’hypoglycémie. Une adaptation posologique est nécessaire en cas de DFGe < 60 ml/mn/1,73 m2. Ce médicament doit être arrêté en dessous de 30 ml/mn/1,73 m2 et interrompu lors d’une affection aiguë, une intervention chirurgicale ou un examen radiologique avec injection de produit de contraste iodé.
- Les sulfamides hypoglycémiants, du fait de la survenue d’hypoglycémies et de la prise de poids, sont en 2024 en retrait dans les stratégies thérapeutiques par rapport aux molécules nouvelles.
- Les inhibiteurs des alpha-glucosidases (acarbose) sont de moins en moins utilisés du fait d’une mauvaise tolérance digestive et d’une efficacité très modeste sur l’HbA1c (-0,5 % en moyenne).
- Les inhibiteurs de la DPP4 (gliptines, iDPP4) par voie orale augmentent l'effet du GLP-1 endogène en réduisant sa dégradation. Ils n'entraînent pas d'hypoglycémie, sont sans effet sur le poids avec une efficacité autour de -0,6 à -0,7 % d'HbA1c.
- Les agonistes du récepteur du GLP-1 (AR GLP-1) en injections quotidiennes ou hebdomadaires ont une efficacité importante sur le niveau glycémique sans risque hypoglycémique, un impact positif sur le poids et offrent une protection cardiovasculaire.
- Les inhibiteurs des co-transporteurs sodium glucose de type 2 (gliflozines, iSGLT-2) réduisent la réabsorption du glucose au niveau des reins. Leur efficacité est similaire à celle des iDPP4, avec des effets bénéfiques sur le poids et la pression artérielle, sans provoquer d'hypoglycémies. Ils sont efficaces en termes de protection rénale et d’insuffisance cardiaque, que les patients soient ou non diabétiques.
- L’insuline est préconisée en cas de déséquilibre chronique du diabète, de forte insulinopénie, et en cas d’insuffisance rénale sévère qui contre-indique les traitements oraux. Les analogues lents de longue durée, dégludec et glargine U300, limitent le risque hypoglycémique nocturne, notamment chez le sujet âgé. Dans certains cas, il est possible de passer à un schéma comprenant deux injections de NPH ou de « prémix ».
À noter que des co-agonistes GIP/GLP-1 pourraient être disponibles d’ici 2025. La molécule la plus avancée de cette nouvelle classe est le tirzépatide. Le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) est une incrétine qui ne stimule la sécrétion d’insuline qu’en cas d’hyperglycémie, comme le GLP-1 dont il se distingue en revanche par sa capacité à stimuler le glucagon en cas d’hypoglycémie. Il s’avère donc complémentaire du GLP1 pour assurer la glycorégulation. Cela renforce la réponse sur l’HbA1c et vis-à-vis de la perte pondérale par rapport aux AR GLP-1. De plus, le tirzépatide améliore l’insulinosensibilité et la sécrétion d'insuline.
DÉFINIR LA CIBLE D’HbA1C
La prise en charge de l’hyperglycémie suppose avant tout de fixer un objectif thérapeutique basé sur l’HbA1C. Le taux normal d'HbA1c chez un individu non diabétique est situé en dessous de 5,4 %. La valeur cible d’HbA1c doit être individualisée en fonction de la présentation clinique du patient et de ses comorbidités.
Selon la SFD :
> Chez les sujets de moins de 75 ans
- Pour les patients diabétiques de type 2 âgés de moins de 75 ans, avec une espérance de vie supérieure à 5 ans, sans comorbidités sévères ni insuffisance rénale chronique sévère ou terminale (DFG < 30 ml/min/1,73 m2), la recommandation est une cible d'HbA1c ≤ 7 % (53 mmol/mol). Dans certains cas, une valeur cible plus stricte de 6,5 % peut même être envisagée.
- Pour les patients atteints de diabète de type 2 âgés de moins de 75 ans, présentant une espérance de vie limitée (< 5 ans), et/ou des comorbidités sévères, et/ou une insuffisance rénale chronique (IRC) sévère ou terminale, ainsi que pour ceux ayant une longue durée d'évolution du diabète (> 10 ans) ou pour lesquels la cible de 7 % est difficile à atteindre sans risque d'hypoglycémies sévères, une cible d'HbA1c ≤ 8 % (64 mmol/mol) sera envisagée.
> Chez les sujets de plus de 75 ans
- Pour les plus de 75 ans en « bonne santé », l’objectif est une HbA1c ≤ 7 %.
- Pour les plus de 75 ans jugés « fragiles », avec un état de santé intermédiaire et à risque de basculer vers la dépendance ou un état de très altérée : l’objectif d’HbA1C est ≤ 8 % en restant au-dessus de 7 %, en cas de traitement par SU, glinide ou insuline.
- Pour les personnes de plus de 75 ans dépendantes ou avec une santé très altérée en raison d'une polypathologie chronique évoluée, l’objectif est une HbA1c < 9 % (et/ou glycémies capillaires préprandiales entre 1 et 2 g/L), en restant au-dessus de 7,5 % avec des glycémies préprandiales > 1,40 g/L en cas de traitement par sulfamides, glinide ou insuline.
INSTAURER ET ADAPTER LE TRAITEMENT : QUELQUES PRINCIPES GÉNÉRAUX
Les mesures non médicamenteuses – diététique et activité physique adaptées à la personne – sont à la base de la prise en charge de l’hyperglycémie, associées si besoin à un ou plusieurs antidiabétiques.
En toutes circonstances, l'éducation du patient demeure une clé essentielle pour garantir l'efficacité et la sécurité du traitement.
La metformine associée aux modifications du mode de vie reste le traitement médicamenteux de première intention pour tous les patients (sauf contre-indications).
Si l’objectif glycémique n’est pas atteint après 3 à 6 mois avec un traitement donné, celui-ci doit être revu et adapté.
> Les critères de choix du traitement
En dehors des contre-indications éventuelles, cinq caractéristiques du patient aident à déterminer le traitement le plus approprié : l’âge, le surpoids, la présence d’une maladie athéromateuse, d’une insuffisance cardiaque ou d’une insuffisance rénale.
- En situation de surpoids ou d’obésité, on s’oriente plutôt vers un AR GLP-1 (voire AR GIP/GLP-1, quand ils seront disponibles).
- Si le patient présente une insuffisance cardiaque ou une insuffisance rénale, on s’oriente de préférence vers un iSGLT2 ou un AR GLP-1 en cas de contre-indication aux iSGLT2 si l’HbA1c n’est pas aux objectifs (voire un AR GIP/GLP-1, quand ils seront disponibles).
- Si le patient présente une maladie athéromateuse avérée, on s’oriente plutôt vers un iSGLT2 ou un AR GLP-1 (voire un AR GIP/GLP-1, quand ils seront disponibles).
- Si le patient présente un niveau de risque cardiovasculaire jugé élevé ou très élevé***, on s’oriente plutôt vers un iSGLT2 ou un AR GLP-1 (voire un AR GIP/GLP-1, quand ils seront disponibles).
Par ailleurs :
- Si le patient est à risque d’hypoglycémie (personnes âgées fragiles ou dépendantes et/ou à la santé très altérée), on évitera les sulfamides en privilégiant les AR GLP-1 (et dans une moindre mesure les iDPP-4, moins efficaces sur l’HbA1c et le poids).
- Lorsque le taux d'HbA1c est éloigné de l'objectif individualisé (au-delà de 1 % de la cible), le choix se portera plus volontiers vers un AR GLP-1 (voire un AR GIP/GLP-1, une fois disponible), compte tenu de la supériorité de ces deux classes thérapeutiques sur l'équilibre glycémique versus iSGLT2 et iDPP4.
- Les iDPP4 ont pour intérêt leur facilité d’utilisation, leur sécurité et l’absence d’effets secondaires. Cette classe garde leur place notamment chez les personnes âgées fragiles ou dépendantes.
> Les associations à éviter
Du fait d’un mode d’action identique, il n’est pas recommandé d’associer AR GL-P1 et iDDP4 (ni AR GLP-1 et doubles agonistes quand ils seront commercialisés). Il est également inutile d’associer répaglinide et sulfamides ou deux médicaments de la même classe.
> Quand poursuivre ou arrêter une molécule ?
En dehors du répaglinide, de certains iDPP4, des AR GLP-1 et des iSGLT2, la plupart des autres antidiabétiques doivent être interrompus lorsque le DFGe est inférieur à 30 ml/mn/1,73 m2. En dessous de 15 ml/mn/1,73 m2, le recours à l’insuline est impératif.
Lorsqu’un nouveau médicament ne permet pas d’obtenir une amélioration de l’HbA1c de plus de 0,5 % à 3 ou 6 mois, il est recommandé d’en interrompre la prise afin d’éviter un empilement inutile. Pour autant, cela ne doit pas freiner la prescription de tri- ou quadrithérapies.
La metformine doit être maintenue au long cours. Elle fait partie des mono-, bi-, tri- et quadrithérapies, sous réserve d’un DFGe > de 30 ml/mn/1,73 m2.
En cas d’instauration d’une insulinothérapie, DPP4, iSGLT2 et AR GLP-1 sont à conserver, en fonction des caractéristiques du patient, s’ils sont justifiés par leur action spécifique. En raison du risque d'hypoglycémie, les sulfamides doivent être arrêtés. Ces quelques principes permettent de guider les stratégies thérapeutiques de seconde, troisième et quatrième lignes en fonction du profil du patient et des résultats obtenus (voir encadré ci-dessous).
CORRIGER LES AUTRES FACTEURS DE RISQUE
En parallèle au traitement de l’hyperglycémie, d’autres paramètres individuels doivent être pris en charge et corrigés.
- Le poids : le degré d’obésité de type androïde (mesure du tour de taille) est bien corrélé à l’insulinémie. La réduction de l’hyperglycémie passe par le contrôle des sucres simples et par une limitation des apports caloriques chez les sujets en surpoids, en diminuant les apports lipidiques.
- La pression artérielle : en cas d’HTA (PA > 140/90 mmHg), les objectifs sont inférieurs à 130/80 mmHg, au moyen des IEC ou des ARA2 à la dose maximale supportée. En cas d’insuffisance de ce traitement, une bithérapie (souvent proposée d’emblée) comporte l’ajout d’un inhibiteur calcique ou d’un diurétique thiazidique.
- Les lipides : en cas de risque modéré, surtout chez les sujets jeunes, la cible pour le LDL-C est fixée à 1 g/L. Pour les patients à haut risque cardiovasculaire, les recommandations visent un LDL-C < 0,70 g/l. Pour celles à très haut risque ou en prévention secondaire, une cible de LDL-C < 0,55 g/l ou une réduction d'au moins 50 % par rapport au taux initial est préconisée. Si nécessaire, la prescription d'une statine de faible ou de forte intensité peut être complétée par l'ézétimibe ou un inhibiteur de PCSK9.
- Le tabagisme favorise la progression de la néphropathie et de la rétinopathie diabétique. Le sevrage est impératif.
Liens d’intérêts : Bernard Bauduceau déclare avoir reçu des honoraires pour des interventions ponctuelles (essais cliniques, travaux scientifiques, activité de conseil, conférence ou colloque) de la part des entreprises AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi.
Quelle molécule pour quel patient ? (selon SFD)
EN PREMIÈRE LIGNE
Si les mesures hygiéno-diététiques ne suffisent pas à atteindre la cible d’HbA1c, la metformine est le traitement de première intention pour tous les patients, sauf contre-indications.
EN SECONDE LIGNE
> En cas de situation dite « commune » (patient de moins de 75 ans, sans maladie athéromateuse ni insuffisance cardiaque et/ou rénale) :
- Si excès de poids (IMC > 35 kg/m2) : privilégier un iSGLT2 ou un AR GLP-1 (voire un AR GIP/GLP-1 quand cette classe thérapeutique sera disponible en France)
- Si l’écart avec l’objectif cible d’HbA1c est important : un AR GLP-1 (voire un AR GIP/GLP-1 quand cette classe thérapeutique sera disponible en France)
- En cas de haut ou de très haut risque cardiovasculaire : privilégier un AR GLP-1 (voire un iSGLT2).
- Pour un meilleur profil de tolérance et une simplicité d’utilisation : un iDPP4 (pas d’hypoglycémies et voie orale).
- Du fait d’un risque hypoglycémique et de leurs effets sur le poids, les sulfamides sont plutôt en retrait. Ils conservent une place en seconde ligne, en raison de leur coût modéré, chez des malades non fragiles, non à risque d’hypoglycémie, sans problème cardiaque ou rénal.
> Si maladie rénale chronique ou insuffisance cardiaque : le choix se porte sur l’ajout à la metformine d’un iSGLT2 (quel que soit le niveau de l’HbA1c) et, à défaut, sur un AR GLP-1 si l’écart avec l’objectif d’HbA1c est important.
> Si maladie athéromateuse avérée, la prescription doit s’orienter soit vers AR GLP-1, soit vers un iSGLT2, quelle que soit l’HbA1c.
> Si patient de plus de 75 ans : ajout d’un iDPP4, si la personne est fragile ou très malade. En cas de MRC ou d’insuffisance cardiaque, la prescription d’un iSGLT2 se discute au cas par cas.
À noter qu’en seconde ligne thérapeutique, il est possible d’ajouter d'emblée une bithérapie si déséquilibre initial important (HbA1c > 8,5 %) et une insulinothérapie au moins temporaire si l’HbA1c est > 10 %.
EN TROISIÈME LIGNE
Lorsque le traitement de seconde ligne n’est pas suffisant, le recours se fait vers les autres classes médicamenteuses (sans associer iDDP4 et AR-GLP1 dont le mode d’action est identique) puis, si nécessaire, vers l’insulinothérapie.
> Si HbA1c > objectif personnalisé malgré modifications thérapeutiques du mode de vie + bithérapie orale « metformine + iSGLT2 ou metformine + iDPP4 » :
- Changer de bithérapie, en ayant à l'esprit que les bithérapies metformine + AR GLP-1 et surtout metformine + AR GIP/GLP-1 sont les plus efficaces sur l'HbA1c
- Le choix d'une stratégie incluant un iSGLT2 ou un AR GLP-1 s'impose chez les patients présentant une maladie athéromateuse avérée, une insuffisance cardiaque et/ou une maladie rénale chronique et aussi en cas de niveau de risque cardiovasculaire élevé ou très élevé.
- Le choix d'une stratégie incluant un AR GLP-1 (ou un AR GIP/GLP-1) est particulièrement indiqué pour les patients en situation d'obésité.
Dans l'attente de nouvelles données, les AR GLP-1 doivent être utilisés avec précaution en cas d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection diminuée (< 40 %).
> Si HbA1c > objectif personnalisé malgré modifications thérapeutiques du mode de vie + bithérapie « metformine + AR GLP-1 (ou AR GIP/GLP-1) » aux doses maximales tolérées :
- Le patient n’a pas de pathologie cardiovasculaire ou rénale : trithérapie metformine + AR GLP-1 (ou AR GIP/GLP-1) + iSGLT2 (éviter les sulfamides afin de limiter le risque d'hypoglycémie, surtout chez les sujets âgés). Autre solution : l’insulinothérapie en alternative ou après échec de la trithérapie.
À noter : l’insulinothérapie basale est réalisée en conservant la metformine et éventuellement l'AR GLP-1 (ou l'AR GIP/GLP-1) ou l’iSGLT2.
- Le patient présente une maladie athéromateuse avérée, une insuffisance cardiaque et/ou une maladie rénale chronique, ou un risque cardiovasculaire élevé ou très élevé : trithérapie metformine + AR GLP-1 (ou AR GIP/GLP-1) + iSGLT2.
EN QUATRIÈME LIGNE
> Si HbA1c > objectif personnalisé malgré des modifications thérapeutiques du mode de vie et une trithérapie orale incluant la metformine à dose optimale :
- insulinothérapie (injection quotidienne avec de petites doses d'insuline basale, telles que 6 à 10 U/jour ou 0,1 à 0,2 U/kg/jour, à ajuster en fonction du profil clinique du patient et du niveau d'hyperglycémie).
Il est recommandé de maintenir conjointement un iSGLT2 ou un AR GLP-1 en cas de maladie cardiovasculaire avérée, d'insuffisance cardiaque et/ou de maladie rénale chronique, ainsi qu’en cas de niveau de risque cardiovasculaire jugé élevé ou très élevé. Maintenir également un AR GLP-1 (ou un AR GIP/GLP-1) chez les patients en situation d'obésité.
- La chirurgie bariatrique peut être envisagée en échec d’un traitement bien conduit en cas d’obésité avec un IMC > 35 kg/m2 et même, selon la HAS, pour un IMC > 30 kg/m2 après discussion pluridisciplinaire.
Hélène Joubert (rédactrice) avec le Pr Bernard Bauduceau, endocrinologue-diabétologue à Saint-Mandé et coauteur de la prise de position de la Société francophone du diabète (SFD) sur les stratégies d'utilisation des anti-hyperglycémiants dans le DT2, 2023.
*Darmon P, et al. Prise de position de la Société francophone du diabète (SFD) sur les stratégies d'utilisation des traitements anti-hyperglycémiants dans le diabète de type 2, 2023. Med Mal Metab (2023), 10.1016/j.mmm.2023.10.007
* * Les dernières recommandations de la HAS sur la stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du DT2 datent de 2013. La HAS prévoit de les actualiser avec une « fiche mémo » et un « parcours de soins intégrés » inscrits au programme de travail 2024. Les préconisations pourraient différer sur certains points de celles de la SFD
* * * Le niveau de risque CV du patient DT2 peut être évalué au moyen du nouvel outil « SCORE2-Diabetes » disponible sur l’application mobile « ESC CVD risk calculation ». Il estime à 10 ans le risque de maladie CV fatale ou non chez le patient DT2.
LIENS D’INTÉRÊTS : Bernard Bauduceau déclare avoir reçu des honoraires pour des interventions ponctuelles (essais cliniques, travaux scientifiques, activité de conseil, conférence ou colloque) de la part des entreprises AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol−Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi.
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