Une efficacité à long terme

Les iSGLT2 pour la protection rénale

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Publié le 24/10/2019

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Spécifiquement dédiée à l’évaluation de la protection rénale, l’étude Credence démontre les bénéfices de la canagliflozine comparativement à un placebo, confirmant les effets de cette classe observés dans les études de sécurité cardiovasculaire.

Les mécanismes ne sont pas encore bien explicités
Crédit photo : phanie

Le diabète constitue désormais la première cause de maladie rénale chronique et, selon des projections récentes, le nombre de patients devant bénéficier d’un traitement de suppléance par dialyse devrait doubler en 20 ans. Jusqu’alors, seules deux grandes études relativement anciennes s’étaient penchées spécifiquement sur la question de la protection rénale chez les diabétiques de type 2 (DT2). Renaal, publiée en 2001, avait montré qu’un traitement par losartan permettait de réduire le risque de progression de la néphropathie de 16 %, comparativement à un placebo ; IDNT, publiée la même année, avait mis en évidence une réduction de 20 % du risque de progression de la maladie rénale ou de décès avec l’irbesartan par rapport au placebo, tandis que l’amlodipine ne faisait pas mieux que le placebo. Depuis, plusieurs études menées avec d’autres molécules ont donné des résultats négatifs.

Credence a évalué versus placebo l’impact de la canagliflozine chez des DT2 ayant un débit de filtration glomérulaire (DFG) compris entre 60 et 90 ml/mn/1,73 m² et un rapport albuminurie/créatininurie compris entre 300 et 5 000 mg/g et recevant par ailleurs un traitement optimal, comprenant un IEC ou un sartan à dose maximale tolérée. Cette étude a été initiée en 2014 alors que les essais de sécurité cardiovasculaire des inhibiteurs de SGLT2 (iSGLT2) – dans lesquels les effets rénaux ne faisaient pas partie des critères d’évaluation primaires – étaient en cours. Ces derniers, publiés depuis, ont mis en évidence l’impact bénéfique des iSGLT2 sur l’évolution de la fonction rénale, le risque d’insuffisance rénale terminale et de décès rénal et ce, quel que soit le débit de filtration glomérulaire à l’inclusion, avec toutefois un bénéfice d’autant plus net que le DFG initial était élevé.

Dans Credence, le critère principal d’évaluation était un composite associant évolution vers une maladie rénale terminale, doublement de la créatininémie, ou décès cardiaque ou rénal. À l’inclusion, plus de la moitié des patients avaient un DFG < 60 ml/mn/1,73 m², plus d’un tiers entre 60 et 90. Dans 77 % des cas, le rapport albuminurie/créatininurie était compris entre 300 et 3 000 mg/g.

Une réduction de 30 % du critère composite

Le traitement par canagliflozine (340 patients, 100 mg/jour) s’est accompagné d’une réduction très significative du critère composite (OR = 0,70; p = 0,00001) par rapport au placebo (n = 285). La réduction a été de 34 % pour le risque d’évolution vers une maladie rénale terminale, un doublement de la créatininémie, ou un décès d’origine rénale et de 32 % pour le seul critère maladie rénale terminale. Ces bénéfices ont été observés quels qu’aient été la durée du diabète, les antécédents cardiovasculaires et les paramètres rénaux, l’âge, le sexe, le taux d’HbA1c, l’indice de masse corporelle ou les valeurs de pression artérielle systolique à l’inclusion.

Le traitement par canagliflozine a permis de réduire de 60 % le déclin de la fonction rénale comparativement au placebo (différence de 2,7 ml/mn/1,73 m²).

Les mécanismes sous-tendant cet effet protecteur rénal des iSGLT2 ne sont pas encore bien explicités et de nombreuses hypothèses sont avancées : baisse de la pression intraglomérulaire, de la glycémie, de l’albuminurie, de la pression et de la rigidité artérielles, de l’inflammation et de la fibrose ou encore du stress oxydatif et augmentation de la natriurèse, de l’autophagie et de l’oxygénation rénales.

D’après les communications des Prs Carol Pollock (Sydney, Australie), Hiddo Heerspink (Groningue, Pays-Bas), Kenneth Mahaffey (Stanford, Etats-Unis) et Michael Nauck (Göttingen, Allemagne)

Dr Isabelle Hoppenot