AU COURS des dernières années on a émis l’hypothèse d’une perte extrêmement précoce (avant même l’apparition des plaques amyloïdes) de la fonction synaptique et de la fonction cognitive, induite par des oligomères solubles de peptide Aß (bêta amyloïde). Dans le contexte de cette théorie, on s’intéresse à la STEP 61, une tyrosine phosphatase présente dans le striatum et l’hippocampe en particulier. Cette molécule inhibe l’activité des récepteurs NMDA et s’oppose à l’induction d’une potentiation à long-terme (LTP, phénomène sur lequel repose la plasticité synaptique). Une réduction marquée de l’expression de la STEP se traduit par une augmentation de la fonction des sous-unités NR1/NR2B des récepteurs NMDA. Les auteurs ont donc voulu savoir si la réduction des taux de STEP 61 pouvait avoir un impact sur le déficit cognitif de souris AD triplement transgéniques (3xTg-AD), donc présentant des concentrations élevées en peptide bêta amyloïde. Pour tester cette idée, les souris 3xTg-AD ont été croisées avec des souris rendues déficientes en STEP (STEP-/-).
Tests de mémoire spatiale.
L’équipe de P. J. Lombroso a constaté, en soumettant les rongeurs à divers tests d’exploration de la mémoire spatiale (tels que le test de labyrinthe aquatique de Morris ou l’épreuve du labyrinthe en Y), que la réduction génétique de l’expression de la STEP se traduit par une inversion significative des troubles cognitifs présentés par les souris 3xTg-AD. Les chercheurs observent aussi que la réduction de l’expression de la STEP restaure les concentrations membranaires synaptosomales des sous-unités NR1/NR2B.
Deux des substrats de l’action de déphosphorylation de la STEP sont des enzymes clefs dans le renforcement synaptique et la consolidation de la mémoire : ERK1/2 et Fyn. Les Américains montrent que la perte de l’expression de la STEP se traduit par une augmentation de la phosphorylation de ces enzymes mais, fait intéressant, qu’elle n’affecte ni la concentration en peptide Aß ni l’état phosphorylé de la protéine tau, qui n’expliquent donc pas l’amélioration des fonctions cognitives observée dans le modèle murin développé par les chercheurs.
Ceux-ci mettent enfin en évidence une augmentation de la plasticité synaptique hippocampale chez les souris à expression STEP réduite, comme en témoigne l’élévation de l’expression de la LTP au niveau de la région CA1 de l’hippocampe.
L’ensemble de ces résultats confirment le rôle de la tyrosine phosphatase STEP dans la maladie d’Alzheimer au travers, semble-t-il, d’une internalisation des récepteurs NMDA (soit leur inactivation), des récepteurs qui sont responsables de la phase lente des potentiels post-synaptiques excitateurs. Les observations des Américains prolongent des travaux antérieurs qui avaient mis en évidence une augmentation de la STEP dans le cortex préfrontal de patients AD. Surtout elles montrent qu’il est possible d’inverser le déficit cognitif dans le modèle murin de la maladie d’Alzheimer au moyen de la réduction génétique de l’expression de cette molécule.
Y Zhang, P Greengard, PJ Lombroso et coll. Proc Natl Acad Sci USA (2010) Publié en ligne. NB : Paul Greengard a été co-récipiendaire du prix Nobel de médecine en 2000 pour ses travaux sur l’action des neurotransmetteurs sur les cellules nerveuses.
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