Une piste thérapeutique à l'étude dans l'infection VIH

Les cellules CAR-T sont à l'étude dans l'infection VIH. « Le principe est de diriger les cellules tueuses T modifiées contre les cellules infectées par le VIH, les lymphocytes T CD4 », explique Lisa Chakrabarti, chercheuse à l'Institut Pasteur.

L'idée est d'arriver à restaurer une réponse immunitaire qui soit suffisante pour pouvoir arrêter les antirétroviraux, afin de reproduire ce qui est observé dans la petite cohorte des patients contrôleurs naturels du VIH. « L'objectif ultime serait d'éradiquer le VIH de l'organisme, mais le défi posé par les réservoirs du virus appelle à être prudent », poursuit Lisa Chakrabarti.

Les cellules CAR-T sont des lymphocytes T exprimant un récepteur chimérique (CAR) composé de deux parties : un anticorps ciblant la protéine d'enveloppe du VIH et un domaine intracellulaire pouvant activer la fonction tueuse des lymphocytes T. 

Mais les cellules CAR-T ne sont pas seules en lice. Une autre thérapie génique adoptive est explorée dans le VIH. « Le transfert de TCR est très proche, explique la chercheuse. Il s'agit aussi de transférer un récepteur aux lymphocytes T par thérapie génique. Les deux options présentent chacune des avantages et des inconvénients. Pour l'instant, rien n'est décidé car il y a eu beaucoup d'études précliniques mais très peu d'études cliniques ».

Point fort des cellules CAR-T : « il n'y a pas de restriction par le complexe d'histocompatibilité (CMH) contrairement au transfert de TCR, pour lequel le traitement doit être personnalisé », poursuit la chercheuse. En outre, le récepteur chimérique a une forte affinité pour l'antigène de surface. 

Mais par rapport aux cellules CAR-T, le transfert de TCR présente un gros avantage : celui de pouvoir reconnaître des peptides issus de protéines intracellulaires dégradées et présentés par le CMH à la surface. « Le TCR peut ainsi reconnaître un peptide issu de Gag du VIH, une protéine abondante et surtout très peu variable, explique Lisa Chakrabarti. À l'inverse, les cellules CAR-T se lient à la protéine Env du VIH, une protéine faiblement exprimée et surtout très variable, ce qui expose à un fort risque d'échappement viral ».

Pour le transfert de TCR, l'équipe de Lisa Chakrabarti a l'originalité d'utiliser un TCR issu de cellules T CD4 et non T CD8. « Notre TCR est intéressant pour plusieurs raisons, développe la chercheuse. Il a l'avantage de pouvoir être présenté par 5 molécules différentes du CMH de classe II. Cela suggère que l'on peut dépasser en partie la restriction par le CMH, un tiers des patients pouvant être éligible. De plus, l'affinité de ce TCR pour Gag est très forte, ce qui laisse espérer une réponse cytotoxique puissante ».