Focus sur le HDL

S’il existe bien une relation épidémiologique puissante et indépendante entre le HDL cholestérol et le risque d’infarctus du myocarde, la synthèse des études ayant évalué des traitements permettant d’augmenter le HDL cholestérol n’a pas mis en évidence de bénéfice clinique corrélé à son augmentation.

Plus encore, en 2007, un important essai clinique qui évaluait un inhibiteur de la CETP, le torcetrapib, avait dû être arrêté du fait d’une augmentation significative de la mortalité totale, alors que le traitement évalué avait permis d’augmenter de 72 % le HDL cholestérol. L’excès de mortalité avait été attribué à des effets spécifiques indésirables du torcetrapib, notamment sur la pression artérielle, sur la sécrétion d’aldostérone et sur la fonction endothéliale. Les autres inhibiteurs de la CETP en développement ont donc dû faire l’objet d’études permettant de juger de leur profil de sécurité avant d’être évalués dans un grand essai clinique pertinent.

Le dalcetrapib

Le dalcetrapib est un inhibiteur de la CETP dont les effets lipidiques et le profil de sécurité ont été appréciés par plusieurs essais parus entre 2008 et 2010. Aucun signal d’alerte n’a été enregistré dans ces essais. Le programme de développement de cette molécule se poursuit donc.

L’étude dal-VESSEL (1), dont les résultats ont été présentés par T. Luscher ( Suisse ), s’est intéressée à l’effet du dalcetrapib sur la fonction endothéliale chez des patients à haut risque cardiovasculaire et ayant un HDL inférieur à 0,5 g/l. La fonction endothéliale a été évaluée par la vasodilatation des artères du bras induite après compression humérale ischémique. Cette étude n’a pas montré d’effet spécifique de la molécule sur la fonction endothéliale. Ce résultat est rassurant puisqu’il avait été montré que le torcetrapib avait des effets défavorables sur ce critère. De plus, dans cette étude, tous les patients ont eu une mesure ambulatoire de pression artérielle, et la pression artérielle des patients sous dalcetrapib n’a pas évoluée de façon différente de celle des patients sous placebo.

Par ailleurs, les résultats de l’étude dal-PLAQUES (2) ont été présentés par Z. Fayad ( New York, USA ). Cet essai a évalué l’effet du dalcetrapib sur l’évolution de la plaque d’athérome en IRM et par tomographie par émission de positons chez 100 patients. Elle indique que le dalcetrapib diminue l’évolution de la quantité d’athérome vasculaire.

L’avenir : l’étude dal-OUTCOMES

Le troisième essai principal du programme d’évaluation du dalcetrapib et dénommé dal-OUTCOMES. Il est en cours chez 16 500 patients en prévention secondaire coronaire afin d’évaluer l’effet d’une posologie de 600 mg/j de dalcetrapib par rapport au placebo. Les résultats enregistrés dans les études dal-Vessel et dal-PLAQUES, en termes de sécurité d’emploi du dalcetrapib, permettent à cet essai de se poursuivre. Il devrait nous indiquer d’ici deux ans s’il est cliniquement bénéfique d’augmenter le HDL cholestérol avec un inhibiteur de la CETP.

(1) Lüscher T. Efficacy and safety of dalcetrapib in patients with or at risk of coronary heart disease-the dal-VESSEL trial. Hot Line 1

(2) Fayad ZA. Safety and efficacy of dalcetrapib on atherosclerotic disease using novel non invasive multimodality imaging ( dal-PLAQUE ) : a randomized clinical trial