D’adénocarcinome à cancer à petites cellules : comment un type de tumeur pulmonaire se transforme en un autre

« Une résistance acquise à certaines thérapies ciblées du cancer peut conduire à la transformation histologique d’un type tumoral en un autre plus agressif », résume Priscilla Kelly, rédactrice en chef responsable de la recherche biomédicale pour la revue Science, en présentation d’une nouvelle publication. L’étude dirigée par Eric Gardner du Meyer Cancer Center (Weill Corner Medicine à New York) décrit les événements moléculaires conduisant à la conversion d’un adénocarnimome pulmonaire muté EGFR en une tumeur neuroendocrine à petites cellules.

Pour étudier comment les gènes mutés entraînent une évolution du cancer, les chercheurs ont utilisé un modèle murin complexe qu’ils ont mis des années à développer. Ces travaux mettent en évidence que le changement d’identité des cellules mutées se produit quand s’accumulent des cellules indifférenciées, dans un état transitionnel proche des cellules souches.

Le contexte fait presque tout

La transformation en cellules neuroendocrines était seulement observée quand les cellules tumorales changent de programme pilote oncogénique, passant d’EGFR à Myc. L’équipe montre qu’il faut au préalable des mutations dans des gènes suppresseurs de tumeurs RB1 et TP53 ; et la perte d’un autre suppresseur de tumeurs appelé Pten accélère le processus.

Concernant les pilotes oncogéniques, tout est ainsi une question de contexte. Alors que la plupart des cellules pulmonaires sont résistantes à la transformation histologique par Myc, les cellules neuroendocrines y sont hautement sensibles, leur fonctionnement étant à l’inverse altéré par la mutation EGFR. En miroir, les cellules épithéliales pulmonaires ont une croissance excessive en réponse à l’EGFR muté mais sont altérées par Myc. « Cela montre qu’un oncogène dans le mauvais type cellulaire n’agit plus comme un oncogène, souligne la Dr Ashley Laughney, co-autrice. Cela change fondamentalement notre façon de penser les oncogènes ».

« C’est bien connu qu’un cancer continue à évoluer, en particulier pour échapper à la pression de traitements efficaces, explique l’auteur senior, le Dr Harold Varmus, de l’Université Lewis Thomas et du Meyer Cancer Center. Cette étude montre comment les nouvelles technologies – la détection de caractéristiques moléculaires de quelques cellules cancéreuses, associée à l’analyse des données par ordinateur – peuvent décrire les événements complexes et spectaculaires dans l’évolution des cancers létaux, révélant de nouvelles cibles thérapeutiques ». L’équipe poursuit ses travaux en explorant comment répond le système immunitaire à la transition histologique.