Premier médicament pour un sarcome agressif des tendons

Jusqu’à présent, le traitement des tumeurs à cellules géantes des gaines tendineuses, aussi appelées synovites villonodulaires pigmentées, reposait sur la chirurgie, parfois délabrante. Une nouvelle classe de médicaments à prise orale, les inhibiteurs du récepteur CSF1 (CSF1R), ouvre de nouvelles perspectives, comme le suggère une petite étude de phase 1 publiée dans le « New England Journal of Medicine ».

L’équipe dirigée par les Drs Tap et Bollag a testé un inhibiteur CSF1R sélectif, le PLX3397, qui cible un petit sous-groupe de kinases, ces enzymes jouant un rôle central dans la survenue de cancers. Sur les 21 patients testés, plus de la moitié a présenté une réponse significative (52 %) et, plus important encore, la maladie était contrôlée pendant 8 mois en médiane. Seul un cas de progression de la maladie a été observé chez un patient atteint d’une forme métastatique.

Un profil de toxicité à préciser

Les tumeurs à cellules géantes évoluent localement de façon progressive, le plus souvent sans métastases. Les récidives sont fréquentes et peuvent conduire à une amputation. Ces tumeurs surexpriment le CSF1 et portent dans la majorité des cas une translocation sous-jacente qui active le CSF1. Le PLX3397, qui se lie de façon sélective au récepteur CSF1, bloque le sous-type type de kinases dans leur conformation inactive.

Une ombre au tableau, des effets secondaires (élévation des enzymes hépatiques, forte asthénie), ayant nécessité de diminuer les doses ou de faire une fenêtre thérapeutique, sont survenus chez un tiers des participants. Les effets secondaires les plus fréquents étaient l’asthénie, le changement de couleur des cheveux, les nausées, l’asthénie, la dysgueusie et l’œdème périorbitaire. Ce qui fait dire aux auteurs et aux éditorialistes que les études complémentaires auront à préciser le dosage optimal et les effets toxiques.

Dans l’éditorial, le PLX3397 est qualifié de « splendide exemple d’un design médicamenteux rationnel pour identifier un inhibiteur hautement sélectif contre une tumeur rare et implacable ». Pour les 2e et 3e générations, les éditorialistes estiment qu’au-delà de la conformation protéique, les nouvelles molécules auront à satisfaire d’autres critères, tels qu’une plus grande capacité d’inhibition, un haut degré de sélectivité pour la cible mutée, un meilleur profil de toxicité et le fait de surmonter les mutations les plus fréquentes à l’origine de résistances. Le PLX3397 est actuellement évalué en phase III.