QUELQUES MUTATIONS génétiques ont été identifiées chez des individus souffrant de maladie d’Alzheimer à début précoce, mais les origines génétiques de la forme à début tardif (MADT) demeurent insaisissables. Comme il y a de nombreuses agrégations de cas familiaux, le risque est très probablement à médiation génétique. D’ailleurs, le risque le plus significatif de voir survenir une maladie d’Alzheimer est corrélé au fait qu’un des deux parents au premier degré ait souffert de la maladie.
Le meilleur traceur de la substance amyloïde est le PiB ou Pittsburg Compound B (composé marqué au carbone 11, élément radioactif émetteur d’électrons positifs se désintégrant avec une demi-vie de vingt minutes), suivi par imagerie cérébrale en PET-scan. Les études par PiB-PET-scan sont concordantes avec les observations post-mortem : outre les patients ayant une maladie d’Alzheimer, on observe une concentration amyloïde, chez de nombreux patients ayant un déclin cognitif modéré et chez près de 30 % des personnes âgées cognitivement saines. Mais jusqu’ici, il n’y avait pas de recherche sur l’existence de dépôts amyloïdes chez des sujets âgés ne présentant pas de déclin cognitif mais dont l’un des parents avait souffert de maladie d’Alzheimer.
Cette étude a été réalisée dans l’objectif de répondre à cette interrogation. Et à une autre question : quels sont les effets de l’origine parentale sur la charge en protéine bêta-amyloïde, des résultats récents ayant indiqué que l’hypométabolisme cérébral est plus marqué lorsque c’est la mère qui est affectée.
On a étudié par PiB-PET-scan une cohorte de 42 personnes ne présentant pas de déclin cognitif, divisée en 3 groupes de 14 : personnes dont la mère souffre d’une MADT, individus dont c’est le père qui est affecté et individus sans histoire familiale de démence. L’âge moyen est de 67 ans (de 50 à 80 ans). Les trois groupes sont homogènes en matière d’âge, de niveau d’éducation et de statut concernant l’apolipoprotéine E.
L’imagerie montre globalement que la rétention est la plus élevée dans le groupe où les mères sont atteintes et la plus basse dans celui dénué d’antécédents familiaux. Chez les individus à antécédents maternels, l’amyloïdose cérébrale semble plus étendue, mais aussi à un stade plus avancé.
Comparativement aux autres, les sujets dont la mère est affectée ont une rétention PiB au niveau du cortex cingulaire, postérieur et antérieur, du lobule quadrilatère, du cortex pariétal, temporal, occipital et frontal, du ganglion basal droit et du thalamus. Les sujets dont c’est le père qui est affecté présentent une rétention au niveau du cortex cingulaire postérieur et du cortex frontal intermédiaire entre les deux autres groupes.
On savait déjà que le peptide amyloïde est présent pendant une phase préclinique très longue chez les sujets âgés, des années avant l’irruption des symptômes.
Cette étude montre des différences entre la MADT et la forme familiale à début précoce, avec notamment un dépôt élevé dans le striatum ainsi que dans des régions sous-corticales.
« Étant donné tout ce que l’on sait des mécanismes impliqués dans l’utilisation du glucose et l’héritage maternel, les indices de troubles du métabolisme oxydatif dans le groupe où la mère est atteinte de maladie d’Alzheimer suggèrent une transmission via des gènes mitochondriaux, qui sont entièrement hérités de la mère chez les humains. » Les mitochondries sont les cibles intracellulaires majeures des oligomères solubles bêta-amyloïdes, avec une surproduction d’espèces réactives d’oxygène, une rupture de l’homéostasie calcique intracellulaire et le déclenchement d’une apoptose neuronale.
Proc Natl Acad Sci USA, édition en ligne.
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