Des thérapies multicibles dans les cancers du poumon avancés

Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique concerne plus de 15 000 personnes en France. L’étude de phase 2 Relativity-104 (1) est la première à tester, en première intention, la levée de l’inhibition des lymphocytes T par deux voies différentes, anti-PD1 et anti-LAG3 (via le rélatlimab, un anticorps humain), en plus de la chimiothérapie. « L’amélioration du bénéfice clinique par rapport au traitement standard, en particulier dans les sous-groupes PDL1 ≥ 1 % et NSQ (non-squamous) pré-spécifiés, va amener au lancement d’une étude de phase 3 », se félicite le Pr Nicolas Girard (Institut Curie).

Les patients inclus étaient atteints d’un CBNPC de stade 4 ou métastatique non traité auparavant. Ils ont été randomisés pour recevoir soit le standard thérapeutique – nivolumab + PDCT (doublet de chimiothérapie avec sels de platine) – soit son association avec le rélatlimab. La première partie de l’étude a rassuré sur la tolérance de la double immunothérapie.

Dans la seconde partie (309 patients), avec un suivi médian de 10,7 mois, le taux de réponse objective (ORR) était en faveur du groupe nivolumab + rélatlimab (51,3 vs 43,7 %). La durée médiane de la réponse était de 10,1 vs 9,1 mois. La survie sans progression (SSP) était elle aussi améliorée (HR = 0,88). Les données sur la survie globale (SG) sont immatures. Le profil de sécurité était acceptable avec des effets indésirables de grade 3-4 similaires dans les deux groupes (54 vs 55 %).

Identifier les résistances aux anti-PD(L)1

Si les anti-PD(L)1 ont bouleversé le traitement du CBNPC avancé, bon nombre de tumeurs progressent néanmoins, et les options après ces traitements restent limitées. L’objectif de l’essai de phase 1b/2a Pioneer était d’explorer les options susceptibles de réduire la résistance à l’anti-PD(L)1, en ciblant quatre voies principales (2).

Il a inclus 114 patients atteints de CBNPC avancés dont la maladie progressait sous PD(L)1 afin de comparer diverses associations d’immunothérapies au docétaxel. Soit cinq groupes :

A - durvalumab + monalizumab ; B - durvalumab + oléclumab ; C - durvalumab + céralasertib ; E - durvalumab + savolitinib ; D - docétaxel.

Les groupes B et E ont été fermés prématurément en raison d’un manque d’efficacité, et 11 patients du groupe D se sont récusés avant le traitement. Aucun signal de sécurité inattendu n’est apparu.

Cliniquement, le résultat est décevant, aucun bénéfice significatif en termes de SSP ou de SG n’ayant été observé par rapport au docétaxel dans les bras immunothérapie. Néanmoins, la durée de la réponse (DOR) était longue chez certains patients. Aussi « certaines associations avec le durvalumab pourraient avoir une efficacité, tempère la Dr Pascale Tomasini (Marseille). Des analyses portant sur les biomarqueurs sont en cours afin d’identifier les patients les plus susceptibles d’en bénéficier ».

Mutations Braf V600E : une association validée

L’analyse primaire de l’étude de phase 2 Pharos avait déjà montré l’efficacité et la tolérance de l’association encorafenib (inhibiteur de Braf) - binimetinib (inhibiteur de MEK) dans les CBNPC métastatiques avec mutation Braf V600E, déjà traités ou non. L’ORR était de 75 % chez les patients naïfs de traitement et de 46 % chez ceux déjà traités, amenant la FDA à approuver l’association sur ce terrain.

« Après 18 mois de suivi supplémentaire, l’association confirme une efficacité prolongée », indique le Dr Gregory Riely (New York) ; 11 des 59 patients naïfs de traitement et 4 des 39 patients précédemment traités recevaient toujours l’association (3). Après un suivi médian de 33,3 mois, la SSP était de 30,2 mois et la DOR de 40 mois chez les patients naïfs de traitement. La SG médiane était toujours non atteinte (31,3 mois) chez les patients naïfs de traitement et de 22,7 mois chez les patients déjà traités. Le profil de tolérance est bon et les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents sont les nausées, la diarrhée et la fatigue.

(1) Girard N. Esmo 24, LBA53
(2) Tomasini P. Esmo 24, LBA8
(3) Riely G. Esmo 24, LBA56